Clinical relevance of pretransplant donor-specific and non-donor-specific HLA-antibodies identified using newer sensitive assays in kidney transplant patients

Abstract Title: Clinical relevance of pretransplant donor-specific and non-donor specific HLAantibodies identified using newer sensitive assays in kidney transplant patients Degree Project in Medicine, Programme in Medicine, Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg, Sweden 2019. Authors: Adela Stroil, medical student, Seema Baid-Agrawal MD, Docent at Nephrology department, Sahlgrenska University Hospital Introduction: The presence of anti-HLA-antibodies (HLA-Abs) in serum, both donor-specific (DSA) and non-donor-specific (NDSA) has been increasingly associated with chronic antibody-mediated rejection and decreased long-term kidney graft survival after kidney transplantation. In recent years, more sensitive and specific assays such as single antigen beads and flow cytometry crossmatch (FCXM) have been developed to detect HLA-Abs. However, the clinical significance of low levels of pretransplant HLA-Abs detected by these sensitive assays remains controversial. Aim: The aims of the study are: 1) to elucidate the clinical relevance of pretransplant HLAAbs (both DSA and NDSA) detected using newer sensitive assays in kidney transplant recipients on graft function and survival, and 2) to examine the outcomes of recipients with positive FCXM in relation to DSA, using the current sensitive assays. Methods: This retrospective study comprises patients who underwent kidney transplantation between 2012-2015 at Sahlgrenska University Hospital (n=444). All patients were divided into three subgroups based on their pretransplant HLA-Ab status. All HLA-Abs positive patients (n=88) were further divided into four groups according to DSA and FCXM status. Results: DSA-positive recipients had a significantly inferior lower estimated glomerular filtration rate and a trend to worse 6-year graft survival compared to HLA-Abs-negative or NDSA groups. Recipients with positive FCXM who also were DSA-positive had significantly worse overall graft survival and function compared to those without DSA as well as NDSA recipients. Conclusions: Pretransplant DSA were associated with inferior graft function and a trend to lower 6-year graft survival in out kidney transplant population. A positive FCXM had prognostic implications for graft function and survival only in presence of DSA.Populärvetenskaplig sammanfattning Klinisk relevans av HLA-antikroppar detekterade med känsligare analysmetoder innan transplantation hos njurtransplanterade patienter I Sverige behandlas idag cirka 10 000 patienter för en njursjukdom i slutskedet, varvid cirka 60% av dessa har genomgått en njurtransplantation. Tack vare framstegen inom immunsuppressiv behandling har man de senaste åren kunnat göra signifikanta förbättringar i den kortvariga transplantatöverlevnaden bland njurtransplanterade. Trots detta fortsätter rejektion vara en ledande orsak till transplantatförlust och återgång till dialys i över 50% av alla njurtransplanterade. Närvaron av antikroppar mot human leucocyte antigen (HLA) i serum, som både kan vara donatorspecifika men även icke-donatorspecifika, har alltmer blivit associerade med kronisk antikroppsmedierad rejektion och sämre långsiktig transplantatöverlevnad efter en njurtransplantation. De senaste åren har man utvecklat mer sensitiva och mer specifika analysmetoder som detekterar dessa HLA-antikroppar. Trots dessa välutvecklade känsliga metoder, som fångar upp mycket låga nivåer av HLA-antikroppar, har man haft delade meningar om den kliniska relevansen av dessa låga nivåer och vad dessa låga nivåer har för påverkan på transplantatet efter en njurtransplantation. Många publicerade studier har påvisat en korrelation mellan donatorspecifika antikroppar (som detekterats innan transplantation) och sämre transplantatöverlevnad, men inte alla donatorspecifika antikroppar har lett till transplantatförlust. Denna studie syftar till att utvärdera den kliniska relevansen av HLA-antikroppar (både donatorspecifika samt icke-donatorspecifika) detekterade innan transplantation av dessa känsliga analysmetoder genom att titta på transplantatfunktion och överlevnad. I denna retrospektiva studie inkluderades totalt 444 patienter som genomgick en njurtransplantation på Sahlgrenska Universitetssjukhus mellan 2012-2015. Blodprovsanalyser med SAB och FCXM utfördes innan transplantation och patienterna har fördelats i 3 subgrupper: i) negativ i HLA-antikroppar, ii) positiv i HLA-antikroppar som inte är donatorspecifika och iii) positiv i HLA-antikroppar som är donatorspecifika. Resultatet visade att i våran studiepopulation fanns 33 patienter som hade donatorspecifika antikroppar innan transplantation. Denna grupp hade signifikant sämre transplantatfunktion och en trend mot sämre 6-års transplantatöverlevnad jämfört med patienter som var negativa i HLAantikroppar eller hade antikroppar men som var icke-donatorspecifika. Dessutom, patienter som var positiva i både SAB och FCXM, hade sämre transplantatöverlevnad och funktion jämfört med patienter som endast var positiva i FCXM. Slutsatsen av denna studie är därför att donatorspecifika antikroppar som detekteras innan transplantation är associerade med sämre njurfunktion och en trend mot sämre 6-års transplantatöverlevnad i vår studiepopulation. En positiv FCXM hade prognostisk implikation på njurfunktionen samt transplantatöverlevnad endast i närvaro av donatorspecifika antikroppar (positiv SAB)