Synthesis of oxamacrolide

Compostos macrocíclicos são de grande interesse devido a sua ampla gama de aplicações que vão de perfumaria a fitotoxicidade, de ferormônios a inseticidas, além de outras atividades biológicas como antibióticas, citotóxica e antiangiogênese. Com isso, novas metodologias sintéticas são sempre desejáveis, visando, sobretudo, maneiras eficientes de superar a barreira entrópica imposta pela ciclização de longas cadeias alifáticas. Em trabalho anterior, ao estudar a reação de abertura de epóxidos do cetal da isopulegona, o nosso grupo de pesquisa vereficou a formação, não prevista, de uma oxamacrolactona de 12 membros inédita, juntamente com o produto principal previsto, um aldeído. Essa descoberta foi retomada nessa dissertação, a fim de realizar um estudo sistemático de condições reacionais que pudessem favorecer a formação do macrociclo. A rota sintética proposta inicia-se pela oxidação do produto natural isopulegol, obtendo-se a isopulegona. Em seguida, realiza-se a proteção do grupo cetona utilizando etileno glicol. A epoxidação do produto formado é o próximo passo, o que leva à formação dos dois diasteroisômeros do composto (6S, 9R)-9-metil-6-(2-metiloxiran- 2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano; que, na presença de um ácido de Lewis, passa por um rearranjo, originando os isômeros do macrociclo (R)-4,8-dimetil-1,10-dioxaciclododec-7-en-2- ona. Foram realizados estudos relacionados ao ácido de Lewis, efeito do solvente, da temperatura e da estrutura do catalisador. Dentre todas as condições testadas, a que apresentou melhor rendimento, formando maior proporção da oxamacrolida, foi com BF3, em THF, na presença de etanol ou metanol a -6°C. Os resultados obtidos e, juntamente com cálculos teóricos, sugerem a formação de um complexo entre um dos oxigênios do grupo cetal, o ácido de Lewis e o oxigênio do epóxido para que ocorra o rearranjoMacrocycles compounds are of great interest because of their set of applications going through perfumery to phytotoxity, pheromone to insecticide, besides their biological activities as antibiotics, cytotoxic, and antiangiogenic. So, new methodologies are required aiming an efficient way to overcome the entropic barrier imposed by the cyclization of aliphatic chains. In a previous work, studying the reaction of epoxide ring-opening of a ketal of isopulegone, our group identified the formation of a unpublished 12-membered oxamacrolide, which was retaken as the subject of this dissertation, in order to pursue a systematic study of the reaction aiming to finding the reactional conditions which favor its formation. The proposed synthetic methodology begins with the oxidation of the isopulegol, giving the isopulegone. After that, the carbonyl group was protect using glycol ethylene. The following step was the epoxidation of the ketal which gives the isomers of (6S, 9R)-9-methyl-6-(2-methyloxiran-2-yl)-1,4- dioxaespiro[4.5]decane which, in presence of a Lewis Acid, by a rearrangement reaction, gave the isomers of the macrocycle (R)-4,8-dimethyl-1,10-dioxacycledodec-7-en-2-one. We evaluated the influence of different Lewis acids, solvents, temperature, and the presence of alcohol. Amid all tested reaction conditions the one which favored the most the formation of the oxamacrolide was using BF3, in THF, with ethanol or methanol at -6°C. The experimental and theoretical results point to the necessity of the formation of a quelate between one oxygen of the ketal group, the Lewis acid, and the oxygen of the epoxide before the rearrangement reactio