Mecanismos asociados a las diferencias sexuales en el envejecimiento vascular

El envejecimiento es un proceso multifactorial caracterizado por alteraciones de vías metabólicas, pérdida progresiva de integridad fisiológica y pérdida gradual de la homeostasis de los tejidos. Éste proceso incrementa la susceptibilidad a las patologías e incrementa la mortalidad en consecuencia al provocar una disminución en la funcionalidad de diversos tejidos y órganos. El envejecimiento del sistema cardiovascular es un fenómeno multifactorial de gran complejidad que aún no ha sido comprendido en su totalidad, aunque es bien conocido que conlleva cambios estructurales y funcionales como lo son la disfunción endotelial y el remodelado vascular. El envejecimiento cardiovascular es un fenómeno global de alta importancia social, sanitaria y económica. Según la Organización Mundial de la Salud, las Enfermedades Cardiovasculares asociadas al envejecimiento son las principales causas de muerte a nivel mundial. Hasta hace pocos años se ha dado por hecho que hombres y mujeres envejecen de la misma forma y siguiendo la misma progresión a lo largo del tiempo, pero recientemente han empezado a aparecer estudios básicos y clínicos que demuestran que el envejecimiento cardiovascular se da de forma diferente en función del sexo. Los resultados de dichos estudios permiten afirmar que los hombres tienen un patrón de envejecimiento cardiovascular progresivo y mantenido, mientras que las mujeres presentan un punto muy claro que establece un cambio en la velocidad de la progresión de este proceso: la menopausia. Esta tesis tiene como hipótesis que el sexo es un factor importante en la regulación de los mecanismos patofisiológicos que se dan durante el envejecimiento vascular y por tanto también en los cambios funcionales y morfológicos que les acompañan. Por ello hembras y machos no siguen el mismo ritmo ni padecen los mismos cambios a lo largo del envejecimiento vascular. Para contrastar la hipótesis esta tesis se divide en 3 subproyectos con sus correspondientes conclusiones: Subproyecto 1. Proliferación de células musculares lisas durante el envejecimiento: el papel del miR-21 y la vía AKT/mTOR. a) El inicio del envejecimiento vascular se asocia con la hipertrofia externa de las arterias elásticas y musculares debido a la hiperplasia de las células del músculo liso vascular. b) La hiperplasia de las células del músculo liso vascular se da por cambios en la vía de señalización de AKT/mTOR durante el envejecimiento que pueden cambiar el fenotipo de esas células a un perfil más proliferativo. c) El cambio en la expresión de miR-21 en la pared vascular de las arterias senescentes puede ser, en parte, responsable de los cambios en la vía AKT/mTOR y de la hiperplasia en la pared arterial. Subproyecto 2. La disfunción endotelial mediada por ciclooxigenasas durante el envejecimiento está regulada por angiotensina II de forma diferente en función del sexo. a) El envejecimiento se asocia con un incremento de la repuesta a angiotensina II en aorta. b) Los machos envejecidos muestran una disfunción endotelial causada por ciclooxigenasas y mediada por angiotensina II. c) En hembras envejecidas la función endotelial se preserva gracias a la eNOS y a la prostaglandina PGI2, a pesar de sufrir el mismo incremento de la respuesta a angiotensina II que los machos. Subproyecto 3. Diferencias asociadas al sexo en el remodelado durante el envejecimiento vascular: rol del sistema renina-angiotensina. a) El envejecimiento incrementa el estrés oxidativo e induce una hiperplasia en la aorta siguiendo un patrón diferente en hembras y machos. b) La angiotensina II es la responsable de la hiperplasia, pero no del estrés oxidativo que se da con el envejecimiento. c) Existen diferencias asociadas al sexo en la regulación de las vías de señalización de AKT/mTOR y en Hras, así como en su regulación por parte de la angiotensina II.Aging is a complex and multifactorial process which leads to a progressive loss of physiological integrity and tissue homeostasis. Cardiovascular aging is not totally understood, but it is well known that entails endothelial dysfunction and vascular remodeling. Cardiovascular aging is a worldwide issue with social, health and economic implications. Aging-related Cardiovascular Diseases are the main cause of mortality, according to WHO. Recently, a number of studies have demonstrated that women and men follow a different aging time-course, which can affect the way Aging-related Cardiovascular Diseases appear and develop. This thesis’ hypothesis is that sex is a main factor in the regulation of pathophysiological mechanisms which occur during aging. Therefore, females and males don’t follow the same aging time-course. In order to test this hypothesis, this thesis demonstrates that: 1) Vascular aging is complex and entails changes in multiple pathways which lead to vascular tone deregulation (decrease of NO, increase of TXA2, ROS and SRA) and vascular remodeling caused by VSMC proliferation (increase of SRA, AKT and miR-21). 2) The initial stages of vascular aging differ depending on sex. Aging-related metabolic pathways and regulatory mechanisms show differences between women and men. Pre-menopausal women can be considered hemodynamicaly younger than men, so men are more prone to suffer aging- related Cardiovascular Diseases. This situation changes in post-menopausal women