Mecanismos moleculares y manejo clínico de la tuberculosis resistente a fármacos: ¿Un enemigo invencible?

Drug-resistant tuberculosis is a global public health problem and is one of the main obstacles to reach the control objectives set worldwide, causing worse clinical results such as a lower cure rate and higher mortality. This can be classified as: multidrug-resistant TBC when it is resistant to isoniazid and rifampicin, the main first-line drugs that are used in therapeutic regimens; and extensively resistant TBC, which also has resistance to fluoroquinolones and injectable drugs. Currently, the molecular mechanisms behind this pharmacological resistance are known, being caused by polymorphisms of a single nucleotide, multinucleotides, insertions or deletions (indels) and rearrangement of chromosomal genes of prodrug activating enzymes, target proteins of drugs or pumps efflux, which has allowed the entry of new management strategies. Although the diagnosis initially was based on determining the phenotypic susceptibility by culture, its results are late and delay the adequate treatment, for this reason the molecular tests have been implemented that allow to make the diagnosis in hours, as well as to determine the pharmacological susceptibility in hours for Rifampicine or days for the other drugs, which allows to initiate an optimal therapeutic strategy. On the other hand, new drugs are already in clinical phases and other drugs approved for other pathologies have been repurposed to be used with tuberculosis. All these steps are being carried out to confront this old and apparent invincible enemy, so in the next few years its clinical and epidemiological implications will be known.La Tuberculosis resistente a fármacos es un problema de salud pública mundial y es uno de los principales obstáculos para alcanzar los objetivos de control planteados a nivel global, ocasionando peores resultados clínicos como menor tasa de curación y mayor mortalidad. Ésta puede clasificarse en: TBC-multidrogorresistente, cuando es resistente a isoniazida y rifampicina, los principales fármacos de primera línea que son utilizados en los regímenes terapéuticos; y TBC-extensivamente resistente, la cual presenta además resistencia a las fluoroquinolonas y a los fármacos inyectables. En la actualidad, se conocen los mecanismos moleculares detrás de esta resistencia farmacológica, siendo causadas por polimorfismos de un solo nucleótido, multinucleótidos, inserciones o deleciones (indels) y reordenamiento de genes cromosómicos de enzimas activadoras de prodrogas, proteínas diana de los fármacos o bombas de eflujo, lo que ha permitido la entrada de nuevas estrategias de manejo terapéutico. Si bien el diagnóstico inicialmente se basaba en determinar la susceptibilidad fenotípica por medio del cultivo, sus resultados son tardíos y retrasan el tratamiento adecuado, por esta razón se han implementado las pruebas moleculares que permiten realizar el diagnóstico en horas, así como determinar la susceptibilidad farmacológica en cuestión de horas para rifampicina o días para los demás fármacos, lo que permite iniciar una estrategia terapéutica óptima. Por otro lado, nuevas drogas ya están en fases clínicas y otros fármacos aprobados para otras patologías han sido replanteados para ser utilizados con la tuberculosis. Todos estos pasos se están llevando a cabo para dar frente a este viejo y aparente invencible enemigo, por lo que en los próximos años se conocerán sus implicaciones clínicas y epidemiológicas