Development of a murine model of undernutrition with enteropathy and effect of nutrients with beneficial effects on gut barrier function

Contexte : La malnutrition aiguë sévère (MAS) est un problème majeur de santé publique dans lemonde et affecte 17 millions d’enfants âgés de moins de 5 ans. La MAS induit une perte de poidsrapide, souvent associée à une dysfonction entérique environnementale (DEE). La DEE se caractérisepar une augmentation de l’inflammation, de la perméabilité intestinale, une diminution de la taille des villosités et de l’absorption des nutriments. La DEE peut ainsi limiter l’efficacité des protocolesde stabilisation et de re-nutrition chez l’enfant dénutri.L’objectif de cette thèse a été de développer un modèle de dénutrition avec entéropathie pour évaluer des laits thérapeutiques enrichis en nutriments ciblant la fonction de barrière intestinale.Résultats : Lors de la phase de développement du modèle, plusieurs approches ont été testées comme la restriction calorique, le régime hypoprotéiné, l’utilisation de lipopolysaccharides et de l’indométacine. Seule la combinaison d’un gavage quotidien d’indométacine pendant une semaine chez des souris dénutries par un régime pauvre en protéines a permis de développer un retard de croissance associé à une entéropathie. Suite à la validation de ce modèle, nous avons évalué la supplémentation du lait thérapeutique F-75 avec de la glutamine, de la leucine, de la gomme arabique et des levures séléniées. La glutamine et la leucine améliorent la fonction de barrière intestinale. Dans nos conditions expérimentales, l’enrichissement du lait thérapeutique avec la glutamine et la leucine combinés a eu des effets limités sur la fonction de barrière. La gomme arabique et les levures séléniées ont des propriétés prébiotiques et probiotiques et exercent des effets bénéfiques sur la barrière intestinale. L’enrichissement du lait thérapeutique avec l’association de ces deux composés permet d’inhiber l’inflammation intestinale et d’augmenter l’abondance de bactéries bénéfiques comme Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de développer un nouveau modèle de dénutrition avec entéropathie. Le lait thérapeutique enrichi en gomme arabique et levures séléniées exerce des effets bénéfiques sur la fonction de barrière intestinale dans notre modèle.Background : Severe acute malnutrition (SAM) is a global health issue affecting 17 million children under the age of 5. SAM induces rapid weight loss and is often associated with environmental enteric dysfunction (EED). EED is characterized by intestinal hyperpermeability and inflammation, villus blunting and nutrient malabsorption. EED might, therefore, limit stabilization and re-nutrition protocol efficacy. Objectives : This thesis aimed to develop an undernutrition model with enteropathy to evaluate the effect of a therapeutic milk enriched with nutrients on gut barrier function. Results : During preclinical model development, several approaches were tested: calorie restriction, low-protein diet, use of lipopolysaccharides and indomethacin. Only daily indomethacin gavage during one week in protein-energy undernourished mice induced growth faltering associated with enteropathy. After preclinical model validation, we evaluated the effect of therapeutic milk supplemented with glutamine, leucine, gum arabic and/or selenium-enriched yeast on gut barrier function. Glutamine and leucine induce beneficial effects on gut barrier function. In ourexperimental conditions, therapeutic milk enriched with a combination of glutamine and leucine had a limited impact on this parameter. Gum arabic and selenium-enriched yeasts have prebiotic and probiotic properties on gut barrier function. Therapeutic milk supplemented with gum arabic and selenium-enriched yeast inhibited intestinal inflammation and enhanced specific bacteria abundance such as Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : The studies conducted during this thesis permitted to develop a new model of undernutrition with enteropathy. Therapeutic milk enriched with arabic gum and selenium-enriched yeast triggered beneficial effects on gut barrier function in our preclinical model