Huntingtin and cortical development

La maladie de Huntington (MH) est un trouble neurologique transmis selon un mode autosomique dominant qui conduit à l’apparition de symptômes moteurs, psychiatriques et cognitifs chez l’adulte. La MH est caractérisée par une neurodégénérescence massive des neurones striataux et corticaux. La MH est causée par une mutation de la séquence codante de la protéine Huntingtine (HTT) conduisant à la production d’une protéine mutée (mHTT). La mHTT gagne de nouvelles fonctions toxiques mais perd aussi certaines fonctions normales. L’étude de ces deux aspects (à la fois gain et perte de fonction) est donc indispensable à la compréhension du processus pathologique de la MH.La HTT et mHTT participent au développement des structures cérébrales. Notre hypothèse est donc que les défauts développementaux induits par la mHTT contribuent à la progression physiopathologique de la MH. Notre équipe s’intéresse tout particulièrement au développement du cortex cérébral, largement atteint dans la MH. Nos précédentes études ont démontré le rôle de la HTT et l’effet de sa mutation dans la prolifération des précurseurs neuronaux du cortex cérébral. Cependant, les fonctions de la HTT et de la mHTT lors des étapes plus avancées du développement cortical, restent à ce jour inconnues.Mon projet de thèse se décompose en deux axes principaux : (i) l’étude des fonctions de la HTT dans les neurones nouvellement produits dans le cortex en développement, notamment au cours de leur migration et de leur maturation dendritique et (ii), la caractérisation de la neurogenèse corticale dans un modèle génétique de la MH : zQ175.Huntington disease (HD) is an autosomal dominant inherited neurological disorder conducting to the appearance of motors, psychiatrics and cognitives symptoms during mid-adulthood. HD is characterised by a massive neurodegenerescence of both striatal and cortical neurons. HD is caused by a mutation in coding region of the protein Huntingtin (HTT) leading to the production of a mutated form (mHTT). mHTT gain new toxic function but also loss some of normal function of HTT. Therefore, studying both gain and loss of function is mandatory to better understand the physiopathological progression of HD.HTT and mHTT both contribute to development of cerebral structures. Our hypothesis is that developmental defects induced by mHTT could contribute at least in part to the physiological progression of HD. Our work focuses on cerebral cortex development a structure which is largely impacted in HD. Our previous studies demonstrated roles of HTT and the effect of mHTT in neuronal precursor proliferation during neurogenesis. However, roles and functions of HTT and mHTT during later step of cortical neurogenesis remain elusive.My PhD project has focused on two main aspects: (i) study the function of HTT in newborn post-mitotic neurons in cerebral cortex, notably during their migration and maturation, and (ii), characterising cortical neurogenesis in genetically integrated mouse model of HD: zQ175