The effects of continuous and interval running on treadmill in paw in mice of chronic post-ischemia pain (CPIP): analyze the mechanism of action

Introduction: Physical exercise is an important and adjuvant tool in the treatment of chronic pain. It is necessary to understand the analgesic effects in different prescriptions and their repercussions in the central nervous system. Objective: To evaluate the effects of continuous and interval running on treadmill on mechanical hyperalgesia in an animal model of chronic post-ischemia pain (CPIP), as well as to analyze the mechanism of action of this effect. Methods: Different groups of male Swiss mice with CPIP, induced by 3 hours of paw ischemia followed by reperfusion (IR), ran on the treadmill in different protocols, the speed (10, 13, 16 or 19 m/min), duration (15, 30 or 60 minutes), weekly frequency (3 or 5 times), weekly increase in continuous and interval running speed, were tested. Mechanical hyperalgesia was evaluated by von Frey filament at 7, 14 and 21 days after paw IR. On the 11th day after paw IR and after 5 days of continuous and interval running, concentrations of TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10, lipid peroxidation, carbonylated proteins, activity of the enzymes superoxide dismutase and catalase in the prefrontal cortex, brain stem and spinal cord were performed. In addition, quantification of ERK 1/2 and AKT 1/2/3 expression in the spinal cord was performed. Involvement of opioid receptors was investigated by administration of the opioid antagonist (naloxone) on the 7th day after paw IR. Results: The results showed that continuous running has antihyperalgesic effect dependent on intensity and volume. Interval running has a longer lasting antihyperalgesic effect (up to 5 hours) than continuous running. The antihyperalgesic effect is dependent on intensity and volume in continuous running and increasing speed mantains the antihyperalgesic effect in both protocols. Both running protocols were in the moderate domain. In the pre-frontal cortex only, the interval running decreased TNF-α and IL-6 and increased IL-10, both increased SOD. In the brainstem and spinal cord both runs decreased TNF-α and IL-6 levels and increased IL-10. Both running protocols reduced oxidative damage in the spinal cord. Only the interval running had lower concentrations of phosphorylated ERK 1/2 in the spinal cord. The opioid system participates in the antihyperalgesic effect induced by continuous running, but not in the interval running. Conclusion: Interval running presented a great antihyperalgesic potential with more promising results than continuous running, which may be due to the fact that the interval running can activate different mechanisms from those activated by continuous running. Thus, interval running appears as an important alternative for the prescription of adjuvant treatments in other animal models and/or in patients with chronic pain.Introdução: O exercício físico é uma ferramenta importante e adjuvante no tratamento da dor crônica. É necessária a compreensão dos efeitos analgésicos em diferentes prescrições e suas repercussões no sistema nervoso central. Objetivo: Avaliar os efeitos da corrida contínua e intervalada em esteira sobre a hiperalgesia mecânica em um modelo animal de dor pós isquemia crônica (DPIC), bem como analisar o mecanismo de ação deste efeito. Métodos: Diferentes grupos de camundongos Suíços machos com DPIC, induzida por 3 horas de isquemia da pata seguida por reperfusão (IR), correram na esteira em diferentes protocolos testando-se a velocidade (10, 13, 16 ou 19 m/min), duração (15, 30 ou 60 minutos), frequência semanal (3 ou 5 vezes), aumento semanal da velocidade da corrida contínua e intervalada. A hiperalgesia mecânica foi avaliada pelo filamento de von Frey em 7, 14 e 21 dias após IR da pata. No 11º dia após IR da pata e após 5 dias de corrida contínua e intervalada, dosagens das concentrações de TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10, peroxidação lipídica, proteínas carboniladas, atividade das enzimas superóxido dismutase e catalase no córtex préfrontal, tronco encefálico e medula espinal foram realizadas. Além disso, quantificação da expressão de ERK 1/2 e AKT 1/2/3 na medula espinal foi realizada. O envolvimento dos receptores opioides foi investigado pela administração do antagonista (naloxona) opioide no 7º dia após IR da pata. Resultados: Os resultados demonstraram que a corrida contínua apresenta efeito anti-hiperalgésico dependente da intensidade e volume. A corrida intervalada apresenta efeito anti-hiperalgésico mais duradouro (por até 5 horas) que a corrida contínua. O efeito anti-hiperalgésico é dependente da intensidade e do volume na corrida contínua e o aumento da velocidade mantém o efeito anti-hiperalgésico em ambos protocolos. Os dois protocolos de corrida se encontraram no domínio moderado. No córtex pré-frontal somente a corrida intervalada diminui TNF-α e IL-6 e aumentou IL-10 e ambas aumentaram a SOD. No tronco encefálico e medula espinal ambas corridas diminuíram as concentrações de TNF-α e IL-6 e aumentaram IL-10. Ambos protocolos de corrida reduziram o dano oxidativo na medula espinal. Somente a corrida intervalada apresentou concentrações menores de ERK1/2 fosforilada na medula espinal. O sistema opioide participa do efeito anti-hiperalgésico induzida pela corrida contínua, mas não na intervalada. Conclusão: A corrida intervalada apresentou grande potencial anti-hiperalgésico com resultados mais promissores do que a corrida contínua, o que pode estar ao fato da corrida intervalada ativar diferentes mecanismos daqueles ativados pela corrida continua. Assim, a corrida intervalada surge como uma alternativa importante para a prescrição de tratamentos adjuvantes em outros modelos animais e/ou em pacientes com dores crônicas