Mechanizmy oporności na leczenie czerniaka inhibitorami BRAF i MEK

Dotychczas opisano kilka mechanizmów oporności na hamowanie aktywności BRAF w komórkach czerniaka. Badania genetyczne pozwoliły ustalić, że mutacje w kinazie MEK1 (kinaza kinazy MAP), które skutkują konstytutywną aktywacją kinazy ERK, powodują oporność na leczenie. Innym mechanizmem nabytej oporności na hamowanie BRAF jest gromadzenie mutacji aktywujących w onkogenie NRAS, który napędza aktywację CRAF. To z kolei prowadzi do trwałej aktywacji przeka­zywania sygnału do MEK i ERK. Innym ważnym mechanizmem oporności jest tworzenie wariantów składania genu BRAF V600E, w tym wariantów, w których brakuje eksonów od 4 do 8 zawierających domenę wiążącą RAS. Obecność wariantu p61 BRAF V600E prowadzi do konstytutywnej sygnalizacji ERK, która jest oporna na hamowanie RAF. Ponadto wpływ na oporność na leczenie mają hiperaktywacja receptorów kinaz tyrozynowych, takich jak receptor czynnika wzrostu płytek krwi β (PDFRβ), receptor podobnego do insuliny czynnika wzrostu 1 (IGF-1R) i wytwarzające erytropoetynę receptory wątrobowokomórkowe (EPH) – prowadzące do indukcji szlaku kinazy 3-fosfoinozytolowej (PI3K) u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF lub MEK. Inną interesującą ścieżką oporności na BRAFi/MEKi jest nadekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) poprzez ujemne sprzężenie zwrotne u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF (BRAFi) – EGFR nie ulega normalnej ekspresji w nieleczonych czerniakach