Związek pomiędzy polimorfizmem 9p21 oraz wczesnym początkiem choroby niedokrwiennej serca u chorych na cukrzycę typu 2

Introduction. Type 2 diabetes (T2DM) is an important risk factor for development of coronary artery disease (CAD) and its complications. Recent genetic studies revealed possible association between those two conditions on the genome level. In our study we analysed whether polymorphisms in loci 1q25 and 9p21, previously characterized as risk factors of CVD, have an influence on early-onset CAD in T2DM patients. Materials and methods. Our case-control study included 338 patients suffering from T2DM and CAD. For the study purpose the cohort was divided into two groups based on the age of CAD onset: case group with earlyonset CAD (< 55 for males and < 65 years for females, n = 180) and control group (≥ 55 and ≥ 65 years respectively, n = 158). Epidemiological data was taken from medical history and retrospective questionnaire; blood samples were collected. The rs2383206, rs1333049 and rs10911021 were genotyped using method of fluorescently labelled allele specific oligonucleotides. Results. Statistical analysis did not reveal any significant differences between two groups in the mean duration of diabetes, metabolic parameters (weight, waist circumference, frequency of obesity according to BMI, mean blood pressure or lipids levels) and smoking history. There were statistical differences between groups in family incidence of CAD (70.0% patients in cases vs. 45.6% in controls; p < 0.005), hypertension (77.1% vs. 47.8%; p < 0.005) and obesity (61.2% vs. 49.0%; p < 0.05). Genetic analysis revealed that frequency of the G allele of rs2383206 in 9p21 region was significantly higher in cases than in controls (62.4% vs. 44.0% p < 0.00001). Homozygotes GG were 39.4% of cases and 18.8% in controls (p = 0.0001). The OR for increased risk of early CAD in GG homozygotes was 2.81, 95% CI: 2.39–3.24, after adjustment for conventional risk factors it was reduced to 2.58. There was statistically significantly higher frequency of GG homozygotes among patients with poor glycaemic control (HbA1c ≥ 7%; 41.3% vs. 15.9; p = 0.0011) and non-obese subjects (BMI < 30 kg/m2; 39.7% vs. 18.2%, p = 0.0002). Similar association between genotype and risk of early CAD was found for another polymorphism rs1333049 in 9p21 region. Frequency of allele C was significantly higher in cases than in controls (56.3% vs. 43.4, p = 0.0036) and homozygotes CC were 31.6% in cases and 17.4% in controls (p = 0.0083). OR for this association was 2.2 (95% CI: 1.83–2.56); after adjustments 1.96. We didn’t find any association between genotypes distribution of rs10911021 and early onset of CAD. Conclusions. Our findings clearly suggest that polymorphisms in 9p21 region have an influence on development of early-onset CAD in T2DM, especially in non-obese patients and subjects with poor glycaemic control. Wstęp. Cukrzyca typu 2 (DM2) jest ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca (CAD) i jej powikłań. W badaniach genetycznych prowadzonych w ciągu ostatnich lat wykazano potencjalny związek między tymi chorobami na poziomie genetycznym. Celem pracy była analiza związku między polimorfizmem w loci 1q25 oraz 9p21 (znanym jako czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych) a wczesnym początkiem choroby niedokrwiennej serca u chorych na cukrzycę typu 2. Materiał i metody. Do kliniczno-kontrolnego badania włączono 338 chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca. Na potrzeby badania uczestników podzielono na dwie grupy w zależności od wieku w momencie rozpoznania choroby niedokrwiennej serca: grupę osób z wczesnym początkiem choroby (< 55. rż. u mężczyzn i < 65. rż. u kobiet, n = 180) oraz grupę kontrolną (odpowiednio ≥ 55. oraz ≥ 65. rż., n = 158). Dane epidemiologiczne uzyskano z dokumentacji medycznej oraz retrospektywnego kwestionariusza, od każdego chorego pobrano próbkę krwi do badań genetycznych, polimorfizmy rs2383206, rs1333049 i rs10911021 oznaczono za pomocą specyficznych primerów. Wyniki. W analizie statystycznej nie wykazano istotnych różnic pomiędzy średnim czasem trwania cukrzycy, parametrami metabolicznymi (masa ciała, obwód talii, otyłość, wartości ciśnienia tętniczego krwi, profil lipidowy) ani wywiadem w kierunku palenia tytoniu. Wykazano istotną statystycznie różnicę między grupami pod względem rodzinnego występowania choroby niedokrwiennej serca (70,0% chorych w grupie badanej vs. 45,6% w grupie kontrolnej; p < 0,005), nadciśnienia tętniczego (77,1% vs. 47,8%; p < 0,005) oraz otyłości (61,2% vs. 49,0%; p < 0,05). W analizie genetycznej wykazano, że allel G rs2383206 istotnie częściej występował w badanej grupie (62,4% vs. 44,0%; p < 0,00001). Homozygoty GG stanowiły 39,4% grupy badanej oraz 18,8% grupy kontrolnej (p = 0,0001). Iloraz szans (OR) wystąpienia wczesnej choroby niedokrwiennej serca wynosił 2,81; 95-procentowy przedział ufności (95% CI) 2,39–3,24, a po skorygowaniu względem innych tradycyjnych czynników ryzyka wartość OR zmniejszyła się do 2,58. Homozygoty GG istotnie częściej występowały u chorych z niewyrównaną glikemią [wartość hemoglobiny glikowanej (HbA1c) ≥ 7% — 41,3% vs. 15,9; p = 0,0011) oraz szczupłych [wskaźnik masy ciała (BMI) < 30 kg/m2 — 39,7% vs. 18,2%; p = 0,0002]. Podobny związek między wczesnym występowaniem choroby niedokrwiennej serca obserwowano w przypadku innego polimorfizmu w regionie 9p21 rs1333049. Częstość allelu C była znamiennie wyższa w u chorych z wczesną chorobą niedokrwienną serca (56,3% vs. 43,4, p = 0,0036). Homozygoty CC stanowiły w tej podgrupie 31,6%, natomiast w grupie kontrolnej — 17,4% (p = 0,0083). Iloraz szans wynosił 2,2 (95%CI 1,83–2,56), a po skorygowaniu względem innych czynników ryzyka — 1,96. Nie obserwowano istotnej statystycznie różnicy pod względem dystrybucji genotypów rs10911021 w badanych grupach. Wnioski. Uzyskane przez autorów wyniki pozwalają potwierdzić, że polimorfizmy w regionie 9p21 wpływają na wczesny wiek wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u osób chorych na cukrzycę typu 2, szczególnie w grupie szczupłych chorych z niewyrównaną glikemią.