Rodzina onkogennych kinaz PIM — potencjalne cele terapeutyczne w nowotworach układu krwiotwórczego i chłonnego

The PIM family of serine-threonine kinases comprises three homologous proteins, PIM1, PIM2 and PIM3, regulating a broad spectrum of cellular substrates. They also tune important processes such as translation, transcription, proliferation, apoptosis, metabolism and migration. In addition, PIM kinases augment and consolidate the oncogenic potential of certain strong oncogenes, such as c-MYC and BCL6. PIM kinases play an important pathogenetic role in multiple haematological and solid malignancies, and in some tumours their expression is associated with adverse prognosis. PIM kinases do not require post-translational modifications for their activity. Mild phenotypes of triple knockout mice, lacking all PIM isoforms suggest that PIM kinases are good, druggable targets and their pharmacological inhibition will be well tolerated. The unique structure-function relationship facilitates design of specific small molecule inhibitors. Multiple such compounds targeting PIM kinases have been identified. PIM inhibitors exhibit promising activity against in vitro and in vivo models of multiple lymphoid and myeloid malignancies. However, given the unique mechanism of PIM kinases regulation, definition of pathogenetically important level of PIM expression is not feasible, and a rational, clinically useful biomarker has not been yet developed. Identification of such biologically and clinically relevant biomarkers is the major challenge hampering successful translation of basic knowledge on PIM biology to clinically available drugs.Do rodziny kinazy serynowo-treoninowych PIM należą trzy homologiczne białka PIM1, PIM2 i PIM3 regulujące aktywność szerokiego spektrum substratów i wpływające na procesy transkrypcji, translacji, proliferacji, apoptozy, metabolizmu i migracji komórek. Wpływ na te procesy powoduje, iż kinazy PIM stanowią istotne ogniwo patogenezy nowotworów układu krwiotwórczego, chłonnego, a także wielu nowotworów litych. Kinazy PIM wzmacniają ponadto i konsolidują działanie innych, silnych onkogenów — w tym c-MYC i BCL6. W części nowotworów nadekspresją kinaz PIM stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy. Kinazy PIM nie wymagają modyfikacji potranslacyjnych dla pełnej aktywności, zatem ekspresja białka oznacza aktywność enzymatyczną. Unikalna struktura kinaz tej rodziny pozwala na opracowanie swoistych inhibitorów, a łagodne konsekwencje biologiczne genetycznego wyłączenia kinaz PIM u zwierząt pozwalają przypuszczać, że farmakologiczne zahamowanie ich aktywności nie będzie związane z istotnymi działaniami niepożądanymi. W ostatnich latach opracowano wiele inhibitorów kinaz PIM. Wykazują one aktywność w stosunku do linii komórkowych AML, DLBCL, MCL, CLL, PCM, cHL oraz w modelach in vivo, a część z nich trafiła do badań klinicznych. Unikalny charakter regulacji aktywności tych kinaz powoduje również, że w warunkach klinicznych trudno określić, jaki poziom ekspresji kinazy PIM jest istotny patogenetycznie. Identyfikacja racjonalnych biomarkerów dla inhibitorów kinaz PIM stanowi obecnie największe wyzwanie, które musi znaleźć swe rozwiązanie przed wprowadzeniem inhibitorów kinaz PIM do klinik hematoonkologicznych