Mechanizmy działania leków hipometylujących w zespołach mielodysplastycznych

DNA hypermethylation is an important process in oncogenesis, especially in patogenesis ofmyelodysplastic syndrome (MDS). DNA hypomethylation is associated with inducing reexpressionof epigenetically silenced suppressor genes. Two hypomethylating agents are currentlyused in the treatment of patients with MDS: azacitidine and decitabine. Therapy with thosedrugs, administered in low doses, results in DNA demethylation through the inhibition ofDNA methyltransferase. It is confirmed in randomized trials, that hypomethylating drugs improve outcome of selected patients with MDS. Azacitidine is proved to prolong survival ofpatients with MDS, and currently is recommended for treatment of patients from theintermediate and high risk group who are not eligible for allogeneic hematopoietic stem celltransplantation (allo-HSCT). Hypomethylating agents appear to induce leukemic celldifferentiation and to increase expression of HLA-DR antigens and other leukemia-associatedantigens, which can increase graft versus leukemia effect after allo-HSCT. Detailed mechanismof action of hypomethylating agents is not known. Clinical response is probably related tocellular metabolism of those drugs. Molecular biomarkers should be found to predict therapyresponses and patients outcome.Hipermetylacja DNA odgrywa znaczącą rolę w procesie onkogenezy, zwłaszcza w patogeneziezespołów mielodysplastycznych (MDS). Leki o działaniu hipometylującym DNA prowadzą doaktywacji genów supresorowych i regulujących cykl komórkowy, stanowiąc przykład terapiiepigenetycznej. Obecnie w leczeniu MDS stosuje się dwa leki o działaniu hipometylującymDNA — azacytydynę i decytabinę. Leki te, zastosowane w małych dawkach, wpływają nametylację kwasów nukleinowych poprzez hamowanie metylotransferazy DNA. W badaniachrandomizowanych wykazano, że znacząco poprawiają wyniki leczenia chorych na MDS,a azacytydyna wydłuża ich przeżycie. Azacytydyna jest obecnie zalecana w leczeniu MDS z grupypośredniego i wysokiego ryzyka u chorych niekwalifikujących się do leczenia z zastosowaniemallogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT). Ważnymmechanizmem działania leków hipometylujących jest możliwość indukowania reakcji „przeszczepprzeciwko białaczce” po allo-HSCT, poprzez nasilanie ekspresji antygenów HLA-DRi antygenów białaczkowych na powierzchni komórek nowotworowych. Dokładne mechanizmydziałania leków hipometylujących nie są jeszcze poznane. Znaczenie dla odpowiedzi klinicznejma prawdopodobnie metabolizm wewnątrzkomórkowy tych leków. Poszukuje się biomarkerówmolekularnych, które pozwolą na przewidywanie skuteczności terapii