Prevention of thromboembolic complications - the significance of novel oral anticoagulants in cardiology

Streszczenie Wstęp Stosowane od dziesięcioleci leki przeciwzakrzepowe z grupy antagonistów witaminy K (VKA: acenokumarol i warfaryna stosowana od 1954 r) są farmaceutykami o późnym początku działania, wąskim zakresie terapeutycznym, licznych interakcjach lekowych oraz pokarmowych i wymagają prowadzenia terapii pod kontrolą wskaźnika INR. Udokumentowano znaczne różnice pomiędzy poszczególnymi pacjentami i ośrodkami dotyczące wskaźnika TTR (time in therapeutic range, TTR) - odsetka czasu leczenia, w jakim INR pozostaje w zakresie terapeutycznym, który determinuje zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo terapii. W codziennej praktyce klinicznej wskaźnik osiąga wartości ok. 44% znacznie niższe niż TTR 66% opisywany w grupach pacjentów włączanych do badań randomizowanych. Te trudności znacznie ograniczają możliwości stosowania VKA w narastającej liczbowo i starzejącej się populacji chorych wymagających doustnej antykoagulacji, ocenia się, że leczenia przeciwzakrzepowego nie otrzymuje nawet do 40% pacjentów, którzy mają do niego wskazania. Z kolei heparyna niefrakcjonowana i drobnocząsteczkowa wymaga podawania w postaci iniekcji, a stosowana przewlekle zwiększa ryzyko osteoporozy. Nowe doustne antykoagulanty to bezpośrednie inhibitory trombiny oraz bezpośrednie inhibitory aktywnego czynnika X kaskady krzepnięcia. Oprócz szybkiego początku działania zapewniają większą przewidywalność efektu przeciwkrzepliwego, nie wymagającego na ogól monitorowania. Początkowo zostały one przetestowane w zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej, a następnie potwierdzono ich skuteczność w prewencji zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków. Zastosowanie nowych leków przeciwzakrzepowych w innych wskazaniach, jak ostre zespoły wieńcowe czy profilaktyka zakrzepicy po operacji zastawki stanowi obecnie przedmiot badań klinicznych. Spośród omawianej grupy leków trzy weszły już do praktyki klinicznej w Europie: dabigatran (w praktyce klinicznej od 2008 r) będący odwracalnym inhibitorem trombiny (czynnik IIa kaskady krzepnięcia) oraz inhibitory czynnika Xa - riwaroksaban (od 2008 r) i apiksaban (od 2011 roku). Artykuł dokonuje przeglądu wybranych badań randomizowanych dedykowanych ocenie nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych w grupach pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, niezastawkowym migotaniu przedsionków ostrymi zespołami wieńcowymi oraz protezami zastawkowymi. Wnioski: Na podstawie dostępnych wyników badań randomizowanych i obowiązujących wytycznych NOAC należy uznać są cenną grupę leków przeciwzakrzepowych, które znalazły zastosowanie w profilaktyce zatorowości systemowej w stale powiększającej się populacji pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Antagoniści witaminy K, leki stosowane w kardiologii od ponad 50 i pomimo znanych ograniczeń stosunkowo bezpieczne w terapii długoterminowej, pozostają jedyną opcją leczenia u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca. Rola doustnych antykoagulantów w chorobie wieńcowej jest nadal tematem badań klinicznych, choć stosowanie terapii skojarzonej lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi pociąga za sobą istotny wzrost ryzyka powikłań krwotocznych. Abstract Introduction Oral anticoagulants belonging to the vitamin K antagonists group (VKA: acenocomarol and warfarin) have been clinically used since 1954 and despite proven efficacy their routine use is difficult due to delayed onset of action, narrow therapeutic window, multiple drug and dietary interactions and a need for continuing monitoring of INR. Significant differences were documented between patients and centers according TTR ratio (time in therapeutic range, TTR) - defined as the percentage of treatment time, during which INR is in the therapeutic range, a critical determinant of both efficacy and safety of the therapy. In the everyday clinical practice this index rarely exceeds 50%, which are much lower than TTR 66% reported in patients populations included to randomized trials. These drawbacks significantly limit the treatment efficacy and cause undertreatment of increasing populations of elderly patients who require oral anticoagulation. It is estimated that up to 40% of patients who have indications for antithrombotic treatment do not receive it at all. On the other hand unfractionated heparin and low molecular weight heparin is not a viable long-term alternative due to parenteral route of administration and long-term risk of osteoporosis. To novel oral anticoagulants belongs direct trombin inhibitors and direct inhibitors of Xa factor of coagulation cascade. Beyond fast onset of action they offer more predictive anticoagulant effect which in general need not be monitored. At first they have been tested in venous thromboembolism and pulmonary embolism and next their effectiveness was confirmed in the prevention of systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. The application of novel oral anticoagulants in other indications, such as acute coronary syndromes or thrombosis prevention after valve replacement is nowadays the aim of clinical studies. Among described group of pharmaceutical agents three drugs have been introduced to the clinical practice in Europe: dabigatran (in clinical practice since 2008) which is a reversible trombin inhibitor (factor IIa of coagulation cascade) and inhibitors of Xa factor - rivaroxaban (since 2008) and apixaban (since 2011). This article reviews chosen randomized trials which were dedicated to the assessment of novel anticoagulants in patients with venous thromboembolic disease, non-valvular atrial fibrillation, acute coronary syndromes and valve prosthesis. Conclusions: On the basis of published data from randomized trials and current guidelines NOAC should be recognized as valued group of anticoagulants, which gained indications in prevention of systemic embolic events in the continuously getting grow population of patients with non-valvular atrial fibrillation and in the prevention and treatment of venous thromboembolic disease. Vitamin K antagonists, which are used in cardiology from above 50 years, despite known limitations are relatively safe in long-term therapy and remain the only option in the treatment of patients with mechanical valve prosthesis. The role of oral anticoagulants in coronary artery disease still remains the topic of clinical studies, although the application of combined therapy of anticoagulants with antiplatelet drugs implies the significant increase of bleeding complications