Estradiol i tamoksyfen hamują wzrost mysiego raka jelita grubego Colon 38 oraz nasilają cytotoksyczne działanie fluorouracylu

The poor efficacy of reference chemotherapy (fluorouracil -FU) in colon cancer has resulted in a constant search for agents which could augment the action of FU. Epidemiological data, such as the decreased risk of colorectal cancer among menopausal women receiving hormonal replacement therapy, indicate the role of oestrogen in the pathogenesis of this disease. The differences between normal and neoplastic colon cells in the expression of oestrogen receptor β (ERβ) could confirm this association. However, the direct influence of oestrogen or tamoxifen (SERM, selective oestrogen receptor modulator) on colon cancer growth has rarely been studied. The aim of the present study was to examine the direct effects of various concentrations of oestradiol and tamoxifen (10–4 to 10-12 M), applied alone or together with FU, on the growth of murine Colon 38 cancer in vitro as assessed by three colorimetric methods: Mosmann’s method, incorporation of BrdU into cell nuclei and the TUNEL method. At high concentrations oestradiol and tamoxifen decreased the cancer growth in a dose- and time-dependent manner (the Mosmann and BrdU methods) and at some concentrations augmented the cytotoxic action of FU (Mosmann’s method). Tamoxifen exerted a very early and potent inhibitory effect, inducing even total cancer growth inhibition at the concentration of 10–4 M (the Mosmann and BrdU methods). All the substances studied at different concentrations and at different incubation time points increased the apoptosis of tumour cells (the TUNEL method). The results indicate that oestradiol and tamoxifen inhibit Colon 38 cancer growth and increase the cytotoxic effect of FU, which confirms the role of sex steroids in colon carcinogenesis and even suggests new therapeutic schemes. (Pol J Endocrinol 2007; 58 (5): 426-434)Niezadowalająca skuteczność fluorouracylu (FU) w leczeniu uzupełniającym raka jelita grubego skłania do poszukiwania nowych leków, w tym substancji nasilających przeciwnowotworowe działanie tego cytostatyku. Protekcyjną rolę estrogenów w karcynogenezie jelita grubego sugerują wyniki badań epidemiologicznych wykazujące zmniejszenie ryzyka rozwoju tego nowotworu u kobiet przyjmujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ), a także różnice w ekspresji receptora estrogenowego β (ERβ) w prawidłowych i nowotworowych kolonocytach. Jednak badania doświadczalne nad bezpośrednim wpływem estrogenów lub tamoksyfenu (selektywnego modulatora receptorów estrogenowych) na wzrost raka jelita grubego są nieliczne, a ich wyniki niejednoznaczne. Celem pracy było zbadanie bezpośredniego wpływu estradiolu i tamoksyfenu w stężeniach od 10-4 do 10-12 M stosowanych osobno lub łącznie z FU na wzrost mysiej linii raka jelita grubego Colon 38 oceniany za pomocą 3 metod kolorymetrycznych: metody Mosmanna, metody opartej o wbudowywanie BrdU i metody TUNEL. Estradiol i tamoksyfen hamowały wzrost badanej linii w wąskim zakresie wysokich stężeń z siłą narastającą wraz ze stężeniem leku i czasem trwania inkubacji (metoda Mosmanna i BrdU), a w wybranych stężeniach potęgowały cytotoksyczne działanie FU (metoda Mosmanna). Tamoksyfen wywoływał bardzo wczesny i silny efekt hamujący, powodując nawet całkowite zahamowanie wzrostu tej linii w stężeniu 10-4 M (metoda Mosmanna i BrdU). Wszystkie badane substancje w wybranych stężeniach i w określonych punktach czasowych nasilały apoptozę komórek tego raka (metoda TUNEL). Uzyskane wyniki wskazują, że estradiol i tamoksyfen hamują wzrost raka Colon 38, a także nasilają cytotoksyczne działanie FU, co potwierdza udział hormonów płciowych w karcynogenezie jelita grubego, a potencjalne sugeruje nawet nowe schematy lecznicze. (Endokrynol Pol 2007; 58 (5): 426-434