Application of molecular targeted therapies for treatment of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer

Zaawansowany rak żołądka i rak połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) nadal stanowi znaczący problem terapeutyczny. Mimo że w nowotworze tym chemioterapia w porównaniu z leczeniem wyłącznie objawowym znacząco wpływa na wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (OS) pacjentów, złe rokowanie skłania do poszukiwania nowych opcji terapeutycznych. Większość prowadzonych badań jest ukierunkowa na na hamowanie procesów neoangiogenezy oraz blokowanie sygnału pochodzącego z receptorów z rodziny EFGR. Ze względu na swoje znaczenie VEGF i szlak przekaźnictwa z nim związany stał się głównym celem terapii antyangiogennych. Mimo udowodnionej skuteczności bewacyzumabu w niektórych nowotworach, w badaniu III fazy AVAGAST nie wykazano, by dodanie bewacyzumabu do standardowej chemioterapii wpływało na wydłużenie czasu przeżycia chorych na raka żołądka. Natomiast dwa badania III fazy z innym lekiem antyangiogennym, ramucirumabem (antagonistą VEGFR-2), zarówno w monoterapii (REGARD), jak i w połączeniu z paklitakselem (RAINBOW) wykazały wpływ na wydłużenie OS. Stwierdzenie ekspresji EGFR oraz nadekspresji HER-2 w komórkach nowotworowych u chorych na raka żołądka i GEJ przyczyniły się do podjęcia prób wykorzystania terapii blokujących ich aktywność. Rozczarowujące rezultaty przyniosły badania oceniające zastosowanie TKI EGFR — erlotynibu i gefitynibu — a także TKI EGFR i HER-2 — lapatynibu. Nieskuteczny, i to zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z chemioterapią, okazał się także cetuksymab. Jedynie w badaniu klinicznym III fazy ToGA wykazano wpływ trastuzumabu na wydłużenie OS u chorych z nadmierną ekspresją HER-2. Trastuzumab jest obecnie jedynym dostępnym w Polsce lekiem ukierunkowanym molekularnie stosowanym u chorych na raka żołądka.Advanced gastric cancer and gastroesophageal junction (GEJ) cancer still remain serious therapeutic problems. Although palliative chemotherapy compared to the best supportive care prolongs survival of advanced gastric cancer patients, the outcome remains poor and new therapeutic options are warranted. The majority of them are directed towards inhibiting the process of neoangiogenesis or blocking activity of EGF receptors family. The main target of anti-angiogenic therapies are VEGF and its signal transduction pathway. Despite the effectiveness of bevacizumab in some tumors, the phase III trial (AVAGAST) has shown no survival benefit from addition of bevacizumab to standard chemotherapy in gastric cancer. However, in two phase III trials other anti-angiogenicagent ramucirumab in monotherapy (REGARD), and in combination with paclitaxel (RAINBOW) increased overall survival. The discovery of EGFR expression and HER-2 overexpression in gastric cancer cells resulted in attempts to block their activity. The clinical studies including TKIs of EGFR — erlotinib and gefitinib — as well as TKIs of EGFR and HER-2 — lapatinib had disappointing results. Cetuximab, both in monotherapy and in combination with chemotherapy, turned out to be ineffective as well. Trastuzumab combined with chemotherapy in phase III trial (ToGA) prolonged overall survival in patients with overexpression of HER-2. Trastuzumab is the only molecular targeted agent in treatment of gastric cancer patients currently available in Poland