Aspekty molekularno-kliniczne nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) comprise the entity of the most common mesenchymal neoplasms of gastrointestinal tract. Advances in knowledge of molecular mechanisms of GISTs led to development of therapy methods, which are the model of molecular targeted therapy in oncology. Introduction to clinical practice imatinib mesylate [inhibiting kinases - KIT/PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor-α)] revolutionized therapy of advanced (inoperable and/or metastatic) GISTs. Imatinib has been recently registered also for adjuvant therapy after resection of primary GIST with significant risk of recurrence. In majority of patients treated with imatinib the resistance to this therapy developes. Scientific advances allowed for partial explanation of mechanisms of disease progression during imatinib therapy. The development of secondary mutations in KIT and/or PDGFRA genes is the most common mechanism of resistance. The only registered drug for second line therapy in GIST is sunitinib mesylate - multikinase inhibitor for e.g. KIT, PDGFRA/B, vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR), FLT3, RET i colony stimulating factor 1 receptor (CSF-1R). Many other tyrosine kinase inhibitors and drugs acting on alternative signaling pathways (as heat shock protein 90, mTOR, insuline-like growth factor receptor) are currently investigated.Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) to grupa najczęstszych nowotworów pochodzenia mezenchymalnego w obrębie przewodu pokarmowego. Postępy w poznaniu ich mechanizmów molekularnych spowodowały opracowanie metod leczenia, które stały się wzorcem leczenia ukierunkowanego molekularnie w onkologii. Wprowadzenie do terapii metanosulfonianu imatynibu (hamującego m.in. kinazy KIT/PDGFRA) zrewolucjonizowało terapię zaawansowanych (nieoperacyjnych i/lub przerzutowych) GIST. Lek ten zarejestrowano również do leczenia uzupełniającego po wycięciu pierwotnego GIST o znaczącym ryzyku nawrotu. U większości chorych leczonych imatynibem ostatecznie dochodzi do rozwoju oporności. Postępy wiedzy w ciągu ostatnich lat pozwoliły na częściowe wyjaśnienie mechanizmów progresji choroby podczas terapii imatynibem, które w większości przypadków wiążą się z powstawaniem wtórnych mutacji w genach KIT i/lub PDGFRA. Obecnie jedynym lekiem zarejestrowanym do terapii drugiej linii w GIST jest jabłczan sunitynibu - inhibitor wielokinazowy hamujący między innymi KIT, PDGFRA/B, receptory naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), FLT3, RET i CSF-1R . Trwają również badania nad innymi inhibitorami kinaz tyrozynowych nowej generacji, jak również lekami działającymi w aternatywnych miejscach szlaków przekazywania sygnału (np. białko wstrząsu termicznego 90, mTOR, receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu)