Patofizjologiczne podstawy terapii ukierunkowanej na zahamowanie funkcji receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR)

Epidermal growth factor receptor (EGFR) belongs to the group of tyrosine kinase receptors, i.e. ErbB family. The receptor consists of three regions: an extracellular ligand-binding region, an intracellular region and a transmembrane domain which anchors the molecule in the cell membrane. The intracellular domain is responsible for tyrosine kinase activity and EGFR regulatory functions. EGFR overexpression is observed on the surface of the neoplastic cells of many cancer types. It is associated with clinical stage of the tumor and facilitates cancer invasion. EGFR overexpression is a negative prognostic factor. After ligand binding and receptors dimerization and activation, EGFR elicits cell responses through multiple divergent pathways. EGFR stimulation results in increased cell proliferation, enhanced invasion, distant metastases formation, increased angiogenesis, decreased apoptosis, prolonged cancer cell survival and, in consequence, cancer progression. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 5: 217–227Rodzina receptorów ErbB, do których należy receptor czynnika wzrostu naskórka (EGFR), charakteryzuje się aktywnością kinazy tyrozynowej. W budowie tych receptorów zwraca uwagę występowanie trzech domen: zewnątrz- i wewnątrzkomórkowej oraz domeny przezbłonowej, kotwiczącej ten receptor w błonie komórkowej. Domena wewnątrzkomórkowa jest miejscem efektorowym receptora o aktywności kinazy tyrozynowej. Pełni również funkcje regulatorowe. Nadmierną ekspresję EGFR stwierdza się na powierzchni komórek nowotworowych wielu nowotworów. Wiąże się to z większym zaawansowaniem choroby w momencie rozpoznania oraz większą zdolnością komórek nowotworowych do inwazji. Stanowi także niekorzystny czynnik prognostyczny. Efektem przyłączenia liganda do EGFR jest jego dimeryzacja, pobudzenie i aktywacja szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego. Prowadzi to do proliferacji komórek, hamowania ich apoptozy oraz zwiększenia zdolności tych komórek do przeżycia, a także do pobudzenia inwazji, tworzenia przerzutów odległych, angiogenezy, a w konsekwencji — do progresji choroby nowotworowej. Poza znanymi sposobami hamowania funkcji EGFR coraz większe zainteresowanie budzą inhibitory kinaz uczestniczących w wewnątrzkomórkowym mechanizmie przekazywania sygnału. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 5: 217–22