Rational approach in the new antituberculosis agent design: inhibitors of InhA, the enoyl-ACP reductase from Mycobacterium tuberculosis

Associada à disseminação da infecção causada pelo HIV, a tuberculose (TB) é considerada, atualmente, problema mundial de saúde pública devido às proporções que vem assumindo. A resistência micobacteriana aos fármacos utilizados na terapêutica é a principal causa da reincidência da TB. Diante deste quadro alarmante, o desenvolvimento de novos e seletivos fármacos anti-TB se faz urgente e necessário. A biossíntese de ácidos graxos é um processo bioquímico realizado por procariotos e eucariotos, o qual fornece precursores essenciais à montagem de componentes celulares importantes, tais como fosfolipídeos, lipoproteínas, lipopolissacarídeos, ácidos micólicos e envelope celular. As diferenças bioquímicas e funcionais entre o mecanismo biossintético de ácidos graxos em bactérias e mamíferos tornam-no alvo relevante ao planejamento de novos antibacterianos, mais seletivos e menos tóxicos. As enoil-ACP redutases são enzimas cruciais à etapa de alongamento de ácidos graxos, considerados produtos intermediários na biossíntese de ácidos micólicos - os principais componentes da parede celular micobacteriana. Portanto, tais enzimas são tidas como alvos moleculares no planejamento racional de novos tuberculostáticos. Avanços recentes no processo de descoberta de novos agentes anti-TB, particularmente os inibidores da enoil-ACP redutase, serão discutidos nesta revisão.In conjunction with the spread of HIV infection, tuberculosis (TB) has been among the worldwide health threats. Mycobacteria resistance to the drugs currently used in the therapeutics is the main cause of TB resurgence. In view of this severe situation, the new and selective anti-TB design is of utmost importance. Fatty acid biosynthesis is a prokariontes and eucariontes biochemical process that supplies essential precursors for the assembly of important cellular components, such as phospholipids, lipoproteins, lipopolysaccharides, mycolic acids and cellular envelope. However, the biochemical and functional differences between the bacterial and mammals' fatty acid synthetic pathway have endowed the mycobacterial enzymes with distinct properties. These provide valuable opportunities for structure- or catalytic mechanism-based design of selective inhibitors as novel anti-TB drugs with improved properties. The enoyl-reductases are essential enzymes in the fatty acids elongation pathway towards the mycolic acids, the main mycobacteria cell wall constituents, biosynthesis and so they are potential targets to the rational new antimycobacteria drug design. This paper highlights recent approaches regarding the design of new anti-TB agents, particularly, the enoyl-ACP reductase inhibitors