Possible role for autophagy in the anti-stress effects of cannabinoids in mice

Diante de uma situação estressante, o cérebro orquestra e ativa sistemas de adaptação com a finalidade de reagir ao estresse e promover a homeostasia. Entretanto, quando o estímulo é persistente ou existe uma incapacidade de desativar os sistemas de adaptação, danos e mudanças neuroplásticas podem ocorrer. Estas alterações podem vir a favorecer o surgimento de transtornos psiquiátricos como depressão e transtornos de ansiedade. Os antidepressivos são a primeira linha de tratamento para depressão e ansiedade. Porém, os antidepressivos apresentam entre inúmeros efeitos adversos e uma latência de três a quatro semanas para sua ação terapêutica. Os sistema endocanabinóide tem se demonstrado como candidato para a terapêutica de transtornos de ansiedade e depressão, visto que estudos em modelos animais e pacientes humanos demonstram que a modulação desse sistema tem efeitos antidepressivos e ansiolíticos. O mecanismo de ação para seus efeitos podem ser devidos a ativação de receptores CB1, por ação direta ou mobilização de agonistas endógenos, os endocanabinóides, ou pela facilitação da sinalização mediada por receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT1A. Entretanto, existem outras vias de sinalização que estão sendo investigadas por quais o sistema endocanabinóide possa permear suas ações, como, por exemplo, a via de sinalização de mTOR. A via de mTOR culmina em síntese proteica e proliferação e crescimento celular, sendo importante para manutenção e desenvolvimento de neurônios. A via de mTOR também controla outras vias secundárias de grande importância como a autofagia. A autofagia é um processo catabólico celular de caráter evolutivo que participa na manutenção e homeostasia celular. Este processo é fundamental na fisiologia basal dos neurônios. Quando coibida, ocorre um acúmulo de proteínas e organelas defeituosas que prejudica o funcionamento neuronal e leva a uma consequente morte celular. Nos últimos anos os estudos com canabinóides têm se intensificado visto suas inúmeras terapêuticas. Trabalhos demonstraram que canabinóides e endocanabinóides atuam como agentes antineoplásicos através da via da autofagia e que esses canabinóides e endocanabinóides aumentam precursores autofágicos. Portanto, este trabalho tem como objetivo o estudo da participação da autofagia nos processos comportamentais que são desencadeados pelo tratamento com canabinóidesUnder stress, the brain orchestrates and activates adaptive systems in order to properly respond to stress and promote homeostasis. Notwithstanding, a persistent stress stimulus or an incapacity to turn off the adaptive responses could promote damage and neuroplastic changes. These alterations could precipitate the emergence of psychiatric disorders such as major depression or anxiety disorders. Antidepressants are indicated as first-line treatment for most of these stress-related psychiatric disorders. However, there are some limitations associated with antidepressant therapy, including the generation of severe adverse side effects and a late onset to promote its therapeutic actions. The endocannabinoid system appears as a potentially promising target for the treatment of stress-related psychiatric disorders. Pre-clinical and clinical studies have shown that the modulation of the endocannabinoid signalling might induce antidepressant- and anxiolytic-like effects. The mechanism related to these effects might involve the facilitation of the signaling pathway mediated by serotonergic 5-HT1A receptors or the activation of CB1 receptors, either by direct activation or indirectly, through the mobilization of the endogenous ligands, the endocannabinoids. Nevertheless, there are other signaling pathways that are being investigated through which the endocannabinoid system can act. One of these pathways is the mTOR signalling pathway. This pathway culminates in protein synthesis and cellular proliferation and growth and it plays an important role for the maintenance and development of neurons. The mTOR pathway also controls other major cellular processes such as autophagy. Autophagy is an evolutionary cellular catabolic process that participates in cell homeostasis and maintenance. This process is fundamental in the basal physiology of neurons. When curbed, an accumulation of defective proteins and organelles occurs that impairs neuronal functioning and leads to a consequent cell death. In recent years, studies with cannabinoids have intensified in view of the broad therapeutic potential of these substances. Studies have shown that cannabinoids and endocannabinoids act as anti neoplastic agents through the autophagy pathway and that these cannabinoids and endocannabinoids increase autophagic precursors. Therefore, this study aims to study the participation of autophagy in the behavioral processes that are triggered by the treatment with cannabinoids in a social defeat stress mode