Pharmacokinetics of mycophenolic acid in elderly renal transplant recipients

O número de transplantados idosos aumentou desde a última década. No entanto, a farmacocinética do ácido micofenólico (MPA), não está bem esclarecida para esta população. Em estudos anteriores demonstramos uma diminuição da depuração total de tacrolimo (TAC) e everolimo (EVL) em uma população de transplantados renais idosos. Este estudo teve como objetivo avaliar potenciais diferenças farmacocinéticas de MPA em transplantados idosos comparada à de adultos Nesta análise, realizamos curvas farmacocinéticas (PK) de MPA em uma análise longitudinal nos dias 7, 30, 60, 90 e 180 dias após o transplante renal, em pacientes utilizando a formulação de micofenolato sódico com revestimento gastrorresistente (EC-MPS). A concentração plasmática de MPA foi analisada por Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho acoplada à espectrometria de massas/massas (UPLC-MS/MS), após a validação do método. As farmacocinéticas (PKs) foram analisadas por métodos não compartimentais, utilizando o programa estatístico Phoenix WinNonlin®. O segundo pico de absorção de MPA e a razão MPA/ metabólito glucoronídeo fenólico de MPA (MPAG) também foram avaliados, além de estudarmos uma estratégia para estimar a AUC0-12h, através de uma equação abreviada de coletas. Todos os pacientes receberam tacrolimo e prednisona. Foram incluídos neste estudo 44 pacientes idosos e 31 adultos jovens (grupo controle). Os pacientes idosos apresentaram média de idade de 65 ± 3 anos, enquanto no grupo controle a média de idade foi de 35 ± 6 anos. O grupo idoso era em sua maioria, do sexo masculino e caucasianos. Entre os parâmetros bioquímicos a média de albumina sérica foi menor nos idosos do que nos controles. Analisando os parâmetros farmacocinéticos, a depuração média de MPA não diferiu entre idosos e controles, em qualquer período analisado (média de todos os períodos de 0,31 ± 0,17 L/h/kg vs 0,30 ± 0,25 L/h/kg (p = 0,7240), em idosos e controles, respectivamente). Do mesmo modo, a exposição ao MPA, medida pela área sob a curva de concentração -tempo, de 12 horas, ajustada (por dose / peso corporal), não diferiu entre os grupos em qualquer período (média de todos os períodos de 4,68 ± 3,61 e 5,95 ± 4,29 Micro g·h/mL/mg/Kg (p = 0,6128) em idosos e controles, respectivamente). Esses dados mostram que a MPA-PK em idosos não difere da de receptores jovens, transplantados renais. Diferentemente de TAC e EVL que são metabolizados por fase I (citocromo P), a fase II de glucuronidação, metabolismo hepático preferencial desta droga, aparentemente não é afetada pelo envelhecimentoElderly patients are increasingly receiving kidney transplants. However, the pharmacokinetics of the MPA in this population has not been clearly elucidated. We have demonstrated, in other studies, a lower total body clearance of tacrolimus (TAC) and everolimus (EVL), in the elderly transplanted population. In this analysis, we have studied the longitudinal (7, 30, 60, 90 and 180 days), 12-hour pharmacokinetics (PK) of MPA, under the EC-MPS formulation, in 44 elderly renal transplant recipients compared with 31 younger adult recipients, to verify potential PK differences. Ultra Performance Liquid Chromatography coupled to a mass spectrometer in tandem (UPLC-MS/MS), after validation, was used for MPA measurements. Non-compartmental PKs were analyzing using software Phoenix WinNonlin®. The second MPA peak, the ratio MPAG/MPA and a strategy to estimate the AUC0-12h, in this population were also analyzed. All patients received TAC and prednisone. The Elderly group was 30 years older than younger group and had more males and Caucasians. Mean serum albumin were lower in the Elderly than in Controls. The mean MPA clearance was not different between elderly and younger adults at any analyzed period (mean from all periods 0.31 ± 0.17 L/h/kg vs 0.30 ± 0.25 L/h/kg (p=0.7240) for elderly and controls, respectively). In the same way, MPA exposure, as measured by the adjusted (by dose/bodyweight) MPA area under the 12 hours, time-concentration curve did not differ between groups at any period (mean from all periods 4.68 ± 3.61 vs 5.95 ± 4.29 Micro g·h/mL/mg/kg (p=0.6128) for elderly and controls, respectively). These data show that the MPA-PK is not different in elderly recipients. Differently from tacrolimus and everolimus, which are metabolized by phase I, the phase-II glucuronidation of this drug seems not to be affected by agin