Fixed dose combination of hydrochlorothiazide (12.5 mg) and valsartan (160 mg): Development of in vitro and in silico dissolution methodology to evaluate the dissolution profiles of products marketed in Brazil and Peru

Hidroclorothiazida (HTZ) e valsartana (VAL) são fármacos pouco solúveis em meio aquoso e pertencem às classes IV e II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), respectivamente. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um método para avaliar o perfil de dissolução de formas farmacêuticas sólidas de dose fixa combinada contendo HTZ (12,5 mg) e VAL (160 mg) usando ferramentas in silico para avaliar os perfis de dissolução de produtos comercializados no Brasil e Peru. O presente trabalho foi dividido em 4 capítulos. No Capítulo I, foi determinada a solubilidade da HTZ e VAL pelo método shake-flask e potenciométrico, no qual foi possível demonstrar que existe correlação entre ambos os métodos e que HTZ e VAL são solúveis em tampão fosfato pH 6,8. No Capítulo II, um método cromatográfico em HPLC foi desenvolvido com base em Quality by Design (QbD), com auxílio do software Fusion®, no qual foi estabelecido uma zona de confiança dos parâmetros, que garantiu a robustez do método. O Capítulo III descreve o desenvolvimento de um método de dissolução utilizando ferramenta in silico (DDDplus®) na qual foi definido um delineamento experimental do tipo fatorial completo 33 usando como fatores a formulação, utilização de âncora e velocidade de agitação. Para os ensaios de dissolução in vitro, foi proposto um outro delineamento fatorial 3(3-1) com o intuito de obter as constantes de calibração das simulações in silico. Através de uma análise estatística das eficiências de dissolução obtidas nas simulações, foram avaliados os efeitos e as interações entre os fatores. Assim, as condições finais do método de dissolução estabelecidas foram: 900 mL de tampão fosfato pH 6,8 como meio de dissolução, 75 rpm de velocidade de agitação, e utilização de âncora para evitar a flutuação das formulações. O método desenvolvido foi empregado, no contexto do Capítulo IV, para avaliar o perfil de dissolução dos produtos contendo HTZ e VAL comercializados no Brasil e no Peru. Por análise multivariada, a eficiência de dissolução (ED), tempo médio de dissolução (MDT) e as porcentagens de dissolução de 5 até 60 minutos foram utilizadas para agrupar as formulações em grupos distintos. Embora os perfis de dissolução mostrem similaridade entre todas as formulações avaliadas, o produto referência se destacou por apresentar uma maior ED comparado com as outras formulações, devido à maior liberação nos primeiros 5 minutos de ensaio. Concluiu-se que o método proposto, além de garantir a liberação total de HTZ e VAL a partir das formulações, possui adequado poder discriminativo.Hydrochlorothiazide (HTZ) and valsartan (VAL) are poorly soluble drugs in aqueous medium and belong to classes IV and II of the Biopharmaceutical Classification System (BCS), respectively. The objective of this study was to develop a dissolution method to evaluate the dissolution profile of solid pharmaceutical forms of combined dose containing HTZ (12.5 mg) and VAL (160 mg) using in silico tools to evaluate the dissolution profiles of products sold in Brazil and Peru. The present study was divided into four chapters. In Chapter I, the HTZ and VAL solubility were determined by the shake-flask and potentiometric methods, in which it was possible to demonstrate that there is a correlation between both methods and that HTZ and VAL are soluble in pH 6.8 phosphate buffer. In Chapter II, a chromatographic method in HPLC was developed based on Quality by Design (QbD), using the Fusion® software, in which a zone of confidence of the parameters was established, which ensured the robustness of the method. Chapter III presents the development of a dissolution method using in silico (DDDplusTM) as a tool, in which an experimental design of the complete factorial type 33 was defined using as factors: the formulation, use of sinker and agitation speed. For in vitro dissolution assays, another factor design 3(3-1) was proposed to obtain the calibration constants of the in silico simulations. Through a statistical analysis of the dissolution efficiencies obtained in the simulations, the effects and interactions between the factors were evaluated. Thus, the final conditions of the dissolution method established were: 900 mL of pH 6.8 phosphate buffer as a dissolution medium, 75 rpm of stirring speed, and use of sinker to avoid the fluctuation of the formulations. The method developed was used, in the context of Chapter IV, to evaluate the dissolution profile of HTZ and VAL products marketed in Brazil and Peru. By multivariate analysis, the dissolution efficiency (ED), mean dissolution time (MDT) and the dissolution percentages from 5 to 60 minutes were used to group the formulations in different groups. Although the dissolution profiles show a similarity between all the evaluated formulations, the reference product stood out for presenting a higher ED compared to the other formulations, due to the higher release in the first 5 minutes of the test. It was concluded that the proposed method, besides guaranteeing the total release of HTZ and VAL from the formulations, has adequate discriminatory capacity