Synthese van pyridodiazepinedionen enoxazolonaftyridinonen uitgaande van 2-hydroxynicotinezuur en synthese van probes voor 'targeted drug delivery'.

In dit onderzoek trachten we vooreerst moleculaire diversiteit in benzodiazepinesystemen te creëren. Deze vertonen een interessante biologische activiteit en ze worden wereldwijd gebruikt als sederende en anxiolytische middelen. Valium (Diazepam) en Xanax (Alprazolam) zijn twee van de meest gebruikte benzodiazepines.In ons werk beschrijven we een algemene synthese van pyrido[2,3-e][1,4]diazepine-2,5-dionen, uitgaande van 2-hydroxynicotinezuur. In deze pyridodiazepinesystemen, waarvan slechts enkele gekend zijn, vervangt een pyridinering de benzeenring van de benzodiazepines. Een grote variëteit aan zijketens wordt in de pyridodiazepinesystemen aangebracht door gebruik te maken van de Ugi-reactie als sleutelstap in de synthese.Bij een alternatieve syntheseweg van de vooropgestelde pyrido[2,3-e][1,4]diazepine-2,5-dionen ontstaan andere verbindingen, nl. [1,3]oxazolo[4,5-c][1,8]naftyridin-4(5H)-onen. Op dit skelet werden verschillende substituenten ingevoerd op de drie variabele posities. Er werd ook nagegaan of de beschreven syntheseweg toepasbaar is op de analoge benzeenderivaten. Bij deze laatste experimenten werden zowel een geacyleerd benzodiazepine en een oxazolo[4,5-c]chinolonderivaat afgezonderd.Tot slot van dit eerste gedeelte werd de reactiviteit van dihalogeengesubstitueerde nicotinaatderivaten in metaal-gekatalyseerde koppelingsreacties bestudeerd.In een tweede deel van ons werk zoeken we naar een methode voor de ontwikkeling van een tumorspecifiek medicijn. Een cel kan ongecontroleerd beginnen delen na inwerking van schadelijke stoffen, zoals U.V.-licht, radioactieve straling en mutagene stoffen. Indien geen apoptose optreedt, ontwikkelen zich tumoren. In de strijd tegen kanker werden verschillende therapieën ontwikkeld waaronder chemo- en radiotherapie. Deze technieken zijn echter niet selectief genoeg en beschadigen ook gezonde cellen.Uit onderzoek is gebleken dat er in sommige tumoren minder zuurstof aanwezig is dan in gezonde cellen. Deze zuurstofarme toestand (hypoxie) biedt een unieke kans om tumorspecifieke medicijnen te ontwikkelen. Door verbindingen te gebruiken die geactiveerd worden onder reducerende omstandigheden, kunnen tumorcellen meer gericht bestreden worden. Een voorbeeld van een hypoxie-geactiveerde stof is tirapazamine (TPZ).Om TPZ beter te kunnen transporteren naar de kwaadaardige cellen, werd een synthese ontwikkeld waarbij TPZ gekoppeld is aan een transportsysteem (biotine) dat zich specifiek naar de kankercellen begeeft. In ons werk beschrijven we de synthese van drie cytotoxische probes evenals testen op enkele kankercellijnen.Om te verifiëren of de cytotoxische probes effectiever worden opgenomen dan TPZ in de zieke cellen, werd een fluorescente probe gesynthetiseerd. Hiertoe werd biotine gekoppeld aan een BODIPY-verbinding. Na de synthese werden het absorptiespectrum, een fluorescentie-excitatie- en emissiespectrum van de fluorescente probe opgenomen.De probe werd eveneens in enkele kankercellijnen gebracht. Vervolgens werden de cellen bestudeerd via confocale microscopie. Hierbij werd nagegaan of biotine als targeting agens inderdaad de opname in kankercellen verhoogt en of deze opname actief of passief gebeurt.status: publishe