Late renal allograft failure: a conspiracy of immune and non-immune mechanisms

De voorbije decennia werd uitvoerig wetenschappelijk onderzoek verric ht op het domein van de niertransplantatie. Dit resulteert op de dag van vandaag in een bijna optimale 1-jaarsoverleving van de trans plantnier. Ondanks de toenemende inzichten in de mechanismen van acute r ejectie en de daarbij horende ontwikkeling van nieuwe immuunsuppressiva is de laattijdige nieroverleving echter niet evenredig verbeterd. Laatti jdig niertransplantfalen blijft immers als een zwaard van Damocles boven het hoofd van elke niertransplantpatiënt hangen. Deze laattijdige dysfu nctie presenteert zich klinisch als een trage, progressieve nierinsuffic iëntie, meestal vergezeld van proteïnurie en hypertensie, met uiteindeli jk het herstarten van dialyse en verlies van de transplantnier. Wanneer de vroegste symptomen optreden, is het proces reeds onomkeerbaar. De mic roscopische tekens kunnen al in de eerste maanden post-transplantatie on tstaan en worden niet noodzakelijk begeleid door een verminderde nierfun ctie. Deze chronische transplantnefropathie dient beschouwd te worden al s een finale, aspecifieke verlittekening van de transplantnier door cumu latieve beschadiging door zowel immuundependente als independente facto ren. Het uiteindelijke doel van het onderzoek in de niertransplantgenees kunde is daarom inzicht te verwerven in dit multifactorieel proces door het zoeken van etiologische aanknopingspunten en het ontrafelen van de p athogenese. Dit zou dan moeten resulteren in preventie of minimaliseren van nefronenverlies om de drempel van irreversiebele weefsel­beschad iging en dus de symptomen die het begin van transplantfalen inluiden, ui t te stellen. &nb sp; Het opzet van deze doctoraatsthesis was enkele puzzelstukjes in te pa ssen in deze grote en vooral erg onvolledige puzzel, getiteld chronisch e transplantnefropathie . We benaderden dit vanuit verschillende ooghoek en, met acteurs die in de verschillende bedrijven van de niertransplanta tie op het toneel verschijnen. Om te beginnen vroegen we ons af of de mineure bloedgroepantige nen Duffy (FY) en Kidd (JK) bij niertransplantatie een rol zouden kunnen spelen als mineure histocompatibiliteitsantigenen. Retrospectief werden de FY en JK polymorfismes van 370 donor/receptor koppels bepaald door r eal time PCR (Dr. H. Ansart-Pirenne, CNRGS, Parijs). Alle biopsies van d eze patiënten werden herlezen, historische screening resultaten van FY e n JK allo-antistoffen en overleving van de transplantnier werden bestude erd. We zagen dat FY incompatibele nieren gevoeliger waren voor chronisc he beschadiging dan FY compatibele nieren. HLA-DR11 was frequenter bij z owel receptoren als donoren van FY incompatibele donor/receptor-koppels zonder chronische transplantnefropathie, wat een protectief effect van d it molecule suggereert. JK incompatibele nieren hadden meer tekens van i nflammatie. In deze studie werd voor de eerste maal een rol voor FY en mogelijks voor JK- beschreven als mineur histocompatibiliteitsantigen. D eze resultaten zouden een verfijning van de allocatiecriteria of een aan passing van de immuunsuppressieve medicatie kunnen verantwoorden om zo d e prognose voor FY incompatibele nieren te verbeteren. &nb sp; In een volgend hoofdstuk hebben we dan bestudeerd welke transplantati e­karakteristieken, maar vooral welke histologische letsels predicti ef zijn voor laattijdig transplantfalen in de Leuvense transplantpopulat ie. De nadruk lag hierbij op de antistofgemedieerde letsels omdat deze s lechts recent gedefineerd werden in de internationaal gebruikte Banff cr iteria. Deze letsels werden nog niet bestudeerd met het oog op prognose. In een eerste retrospectief luik beschreef onze groep als eerste dat, behalve de laattijdige glomerulaire depositie van C4d, geen enkel van d eze histologische letsels voorspellend was voor laattijdig transplantfal en. Hiervoor werd een multivariate analyse uitgevoerd op de data van 446 niertransplantpatiënten. In een tweede, prospectief luik beschreven we als eerste dat vroege, sub klinische peritubulaire capillaritis, een van de nieuwe letsels in de Banff criteria, correleert met het ontstaan van chronische antistof-geme dieerde letsels 1 jaar na transplantatie. Het betreft hier echter prelim inaire resultaten uit onze eerste studie met protocolbiopsies. Het uitvo eren van protocolbiopsies werd immers pas in maart 2004 ingevoerd als ee n standaard onderdeel van onze niertransplantpatiëntenzorg. De studie va n deze groep protocolbiopsies bevestigde ook de reeds eerder beschreven bevindingen, namelijk dat vroege subklinische rejectie leidt tot interst itiële fibroses. Wij beschreven daarenboven een correlatie tussen deze l ate interstitiële fibrose en het kleuringspatroon voor a-B-crystalline i n de vroege protocolbiopsies. Omdat we in het tweede hoofdstuk vaststelden dat laattijdige compleme ntdepositie transplantfalen voorspelde, hebben we in een derde hoofdstuk een bijzondere groep patiënten met laattijdig transplantfalen onder de loep genomen: diegenen te wijten aan therapie-ontrouw. Enerzijds vonden we dat C4d depositie en de acute antistofgemedieerde letsels acute tubul aire beschadiging en peritubulaire capillaritis meer frequent voorkwamen in de late acute rejectie van de therapie-ontrouwe patiënten. Anderzijd s stelden we vast dat acute cellulaire rejecties van deze groep van pati ënten gekenmerkt waren door minder interstitieel oedeem, meer interstiti eel infiltraat, en meer interstitiële fibrose en tubulaire atrofie in ve rgelijking met de klassieke acute rejecties van de therapie-trouwe pat iënten. Door het (h)erkennen van dit type van acute rejectie kan de path oloog nu zijn steentje bijdragen in de identificatie van deze therapie-o ntrouwe patiënten. Therapie-ontrouw is immers een belangrijke, maar verm ijdbare oorzaak van transplantfalen. Als besluit kunnen we stellen dat de resultaten in deze thesis nie uwe inzichten verschaffen omtrent een aantal immuundependente en indepe ndente factoren die bijdragen tot het ontwikkelen van chronische transpl antnefropathie en laattijdig transplantfalen.status: publishe