Course and Consequences of Nocturia

Yövirtsaaminen (nokturia) on yksi yleisimmistä elämänlaatua heikentävistä virtsaamisoireista. Nokturian esiintyvyys kasvaa iän myötä johtuen ikääntymisen aiheuttamista muutoksista munuaisten ja virtsateiden toiminnassa. Nokturiaa aiheuttavat myös monet sairaudet ja elintavat. Nokturiaan saattaakin liittyä lisääntynyttä sairastavuutta ja jopa kuolleisuutta. Varsinkin hauraiden ikäihmisten kaatumis- ja murtumariskit saattavat kasvaa entisestään nokturian yhteydessä. Nokturian hoito ei aina ole tehokasta. Parempien hoitotulosten ja hoitopäätösten tueksi tarvitaan lisää tietoa nokturian luonnollisesta kulusta ja oireeseen liittyvien terveyshaittojen riskeistä. Nokturian ennusteen ja terveysvaikutusten selventämiseksi tarvitaankin systemaattisia katsauksia ja näihin pohjautuvia meta-analyysejä. Aiempien tutkimustulosten yhteenveto on kuitenkin haastavaa johtuen tutkimusväestöjen, oirekartoitusmenetelmien, nokturian määritelmien ja analyysimenetelmien vaihtelevaisuudesta ja niinpä luonnollista kulkua ja ennustetta käsittelevien systemaattisten katsausten ja meta-analyysien tekeminen edellyttävät metodologista erikoisosaamista ja innovaatioita. Väitöstutkimuksen tavoitteena oli selvittää nokturian ilmaantuvuutta ja remissiota väestötasolla, sekä nokturian vaikutusta kaatumisten, murtumien ja ennenaikaisen kuoleman riskiin. Lisäksi tavoitteena oli kehittää oireiden ennustetta tutkivien systemaattisten katsausten ja meta-analyysien menetelmiä. Väitöskirjakokonaisuus koostui kolmesta meta-analyysin sisältävästä systemaattisesta katsauksesta ja yhdestä väestöpohjaisesta kohorttitutkimuksesta. Systemaattisten katsausten perustana oli laaja-alainen kirjallisuushaku täydennettynä julkaisemattomien konferenssiabstraktien erillisellä haulla. Päävastemuuttujina kvantitatiivisissa analyyseissä olivat nokturian ilmaantuvuus- ja remissioluvut, sekä nokturiaan liittyvät suhteelliset riskit mortaliteetille, kaatumisille ja murtumille. Tutkimusnäytön laatu koskien nokturiaa kaatumisten, murtumien ja mortaliteetin ennusteellisena ja kausaalisena riskitekijänä arvioitiin GRADE-menetelmällä (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Nokturian ja mortaliteetin välistä yhteyttä kotimaisessa väestössä selvitettiin pirkanmaalaismiehistä koostuvan TAMUS-kohortin (Tampere Ageing Male Urologic Study) avulla. Käytettävissä oli viiden vuoden välein toistetut haastattelut 50-, 60- ja 70-vuotiaille miehille vuodesta 1994 alkaen ja tiedot kuolemista vuoden 2014 loppuun saakka. Haastattelukierrokset sisälsivät tietoja virtsaamisoireista, sairauksista, lääkityksistä ja elintavoista. Virtsaamisoireiden ja ennenaikaisen kuoleman riskin väliset vaarasuhteet määritettiin aikariippuvaisten Coxin regressioanalyysien avulla vakioituna selittävien muuttujien viiden vuoden välein päivitetyillä arvoilla. Systemaattisen katsauksen avulla identifioidun kahdentoista tutkimuksen yhdistetyt estimaatit (meta-analyysi) osoittivat nokturian ilmaantuvuuden kasvavan ikääntymisen myötä: nokturian keskimääräinen vuosittainen ilmaantuvuus oli alle 40- vuotiailla aikuisilla 0.4 % (95% luottamusväli 0–0.8%), 40–59-vuotiailla 2.8% (1.9–3.7%) ja yli 60-vuotiailla 11.5 % (9.1–14.0%). Vuosittainen remissio oli 12.1 % (9.5– 14.7%). Remissiossa ei ollut merkittäviä eroja ikäryhmien välillä. Meta-analyysit osoittivat yhteyden nokturian ja ennenaikaisen kuoleman, sekä kaatumisten ja murtumien riskien välillä. Yhdentoista tutkimuksen yhdistetty suhteellinen ennenaikaisen kuoleman riski oli 1.27 (95% LV 1.16-1.40) vastaten 1.6%:n absoluuttisen riskin kasvua 60-vuotiailla ja 4.0 %:n kasvua 75-vuotiailla viidessä vuodessa. Viiden tutkimuksen yhdistetty suhteellinen kaatumisten riski oli 1.20 (1.05- 1.37) ja murtumien riski 1.32 (0.99-1.76), vastaten 7.5% kaatumisten ja 1.2% murtumien absoluuttisen riskin kasvua vanhuksilla vuosittain. Tutkimusnäytön laatu arvioitiin kohtalaiseksi nokturialle mortaliteetin ennusteellisena riskitekijänä ja hyvin heikoksi mortaliteetin kausaalisena riskitekijänä. Tutkimusnäytön laatu arvioitiin kohtalaiseksi nokturialle kaatumisten ennusteellisena riskitekijänä ja heikoksi murtumien ennusteellisena riskitekijänä. Näytön laatu arvioitiin hyvin heikoksi nokturialle kaatumisten ja murtumien kausaalisena riskitekijänä. Nokturian ja ennenaikaisen kuoleman välinen yhteys havaittiin myös TAMUS- kohortin 1332 miehen 21 vuoden seurannassa: vakioitu HR oli 1.38 (1.07–1.79). Saatavilla olevan tutkimusnäytön perusteella nokturian ilmaantuvuus liittyy voimakkaasti ikääntymiseen ja kiihtyy erityisesti 60 ikävuoden jälkeen. Oireen spontaania lievenemistä tavataan vuosittain 12 %:lla niistä, joilla on nokturiaa. Kohtalaisen tutkimusnäytön perusteella nokturiaan liittyy 1.2-kertainen kaatumisten ja 1.3-kertainen ennenaikaisen kuoleman riski. Heikon tutkimusnäytön perusteella nokturiaan liittyy lisäksi 1.3-kertainen murtumien riski. Väitöskirjan havaintojen perusteella nokturiaa selvitellessä on suositeltavaa huomioida potilaan yleisen terveydentilan kartoitus. Tulevaisuudessa tutkimusten odotetaan selvittävän nokturian hoidon vaikutusta kaatumisten ja murtumien riskiin ja pitkällä aikavälillä hoidon vaikutusta sairastavuuteen ja kuolleisuuteen.Nocturia (waking from sleep at night to void) is one of the most burdensome lower urinary tract symptoms (LUTS) among middle-aged and older people. The prevalence of nocturia tends to increase with age, due to age-related functional changes of the kidneys and bladder, and due to changes in sleep pattern. Nocturia can also be brought on by various illnesses and lifestyle factors. People with nocturia may be predisposed to further health complications and even mortality. Especially among frail elderly subjects with an increased baseline risk for falls and fall-related injuries, the presence of nocturia may further increase these risks. Treatment of nocturia is often unsuccessful. For more successful care, treatment decisions and health promotion, a better understanding of the prognosis of nocturia and its associated risks for further morbidity is needed. However, summarising data from previous longitudinal studies is challenging due to variation between study samples, assessment tools, case definitions and analytic strategies. Systematic reviews would clarify the issue, but systematic reviews and meta-analyses of the natural history and prognosis of symptoms are challenging and require methodological knowledge and innovations. The primary aim of the thesis was to ascertain the natural course of nocturia and associated risks of falls, fractures and mortality. The secondary aim was to further develop methods for systematic reviews and meta-analyses assessing the natural history, prognosis and impact of symptoms, including effect sizes and quality of evidence (certainty in evidence). The thesis comprises three systematic reviews with accompanying meta-analyses and one population-based cohort study. The systematic reviews were based on a comprehensive search of both published and unpublished reports without language restrictions, and subsequent screening of abstracts and full texts according to predefined eligibility criteria to detect all available observational cohort studies. The quantitative syntheses included random effects meta-analyses addressing the incidence/remission rates of nocturia, and relative risks (RR) of all-cause mortality, falls and fractures. The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach was used to rate the quality of evidence for nocturia as a prognostic and causal factor of mortality, falls and fractures. The longitudinal analysis of Tampere Ageing Male Urologic Study (TAMUS) included a population-based sample of men from Pirkanmaa Region (Finland) initially aged 50, 60, and 70 years. The cohort was followed-up with mail surveys including the assessments of LUTS and comorbidities repeatedly in 1994, 1999, 2004, and 2009, and for mortality through the population registry until the end of 2014. LUTS-associated hazard ratios (HR) were analysed with time-dependent Cox regression adjusted for year of birth and comorbidities using variable values updated every five years. The pooled estimates of 12 studies demonstrated a strong association of annual incidence of nocturia with age: 0.4% (95% confidence interval 0-0.8%) for adults aged < 40 years; 2.8% (1.9-3.7%) for adults aged 40-59 years; and 11.5% (9.1-14.0%) for adults aged 60 years. Of those with nocturia, each year 12.1% (9.5-14.7%) experienced remission with no significant differences in estimates between age groups. For association between nocturia and mortality, the pooled estimates of 11 studies demonstrated an RR of 1.27 (95% CI 1.16-1.40, absolute 5-year mortality difference 1.6% in people aged 60 and 4.0% in those aged 75 years). For association between nocturia and falls, five studies demonstrated a pooled RR of 1.20 (95% CI 1.05-1.37, annual risk difference 7.5% among the elderly) and five studies, a pooled RR of fractures of 1.32 (95% CI 0.99-1.76, annual risk difference 1.2%). The quality of evidence was rated moderate for nocturia as a prognostic factor for mortality and very low for nocturia as a cause of mortality. The quality of evidence was rated moderate for nocturia as a prognostic factor for falls, low for fractures and very low for nocturia as a cause of falls or fractures. An association between nocturia and mortality was also observed in the 21-year follow-up of the TAMUS cohort of 1,332 men: adjusted HR was 1.38 (1.07-1.79). The available evidence suggests that the onset of nocturia is strongly associated with age, with much higher rates in those over 60 years; remission occurs in approximately 12% each year. Moderate-quality evidence suggests that nocturia is associated with a 1.2-fold risk for falls and low-quality evidence suggests that nocturia is associated with a 1.3-fold risk for fractures. Furthermore, moderate- quality evidence suggests that nocturia is associated with a 1.3-fold risk of death. The findings of the thesis suggest that greater attention needs to be paid to underlying health conditions in patients with nocturia. Future research should address the impact of treatment for nocturia on falls and fractures with adequatelylong follow-up to detect further morbidity and mortality