Oralni antikoagulansi koji nisu antagonisti vitamina K u bolesnika s fibrilacijom atrija i kroničnom bubrežnom bolesti

Cilj istraživanja Cilj ovog specijalističkog rada je analizirati podatke iz kliničkih ispitivanja i registara te relevantne smjernice europskih stručnih društava vezano za oralne antikoagulanse koji nisu antagonisti vitamina K (NOAK-i) u bolesnika s fibrilacijom atrija (FA) i kroničnom bubrežnom bolesti (KBB). Materijali i metode Literatura je pretraživana prema temi i predmetu istraživanja, autorima i časopisu, od općih prema specijaliziranim člancima pri čemu su odabrani članci relevantni za problematiku ovog specijalističkog rada. Ciljana pretraga provedena je putem baza kao što su PubMed, baza lijekova hrvatske Agencije za lijekove i medicinske proizvode te Clinicaltrials.gov. Relevantne smjernice europskih stručnih društava također su detaljno istražene. Rezultati Bolesnici s FA-om i KBB-om imaju povećan pobol i smrtnost, što je povezano s njihovim paradoksalno povećanim rizikom tromboembolizma i krvarenja, kako je pokazano u nekoliko registara. To čini izazovnim stratifikaciju rizika i liječenje antikoagulansima. Tri NOAK-a ušla su na hrvatsko tržište tijekom posljednjeg desetljeća. Subanalize njihovih temeljnih ispitivanja pokazale su usporedivu učinkovitost uz povoljan profil sigurnosti u podskupini bolesnika s FA-om i blagim do umjerenim KBB-om, što je u skladu s nalazima u općoj populaciji. U subanalizama je pokazano i da rivaroksaban i dabigatran bolje čuvaju bubrežnu funkciju nego varfarin, što je potvrđeno u kliničkoj praksi iz američke administrativne baze podataka. Za apiksaban su nađeni neutralni rezultati i u subanalizi temeljnog ispitivanja i u navedenoj bazi podataka. Očekivano, nađeno je više retrospektivnih analiza baza podataka (uglavnom iz SAD-a) nego prospektivnih ispitivanja. Općenito, učinkovitost i sigurnost NOAK-a u bolesnika s FA-om i KBB-om potvrđene su u kliničkoj praksi. Varijacije bubrežne funkcije u bolesnika s FA-om liječenih NOAK-om nisu rijetke, stoga je potrebno pomno praćenje i prilagodba doze prema potrebi. Doziranje NOAK-a koje nije u skladu s uputom o lijeku vodi ka lošijim ishodima. CKD-EPI jednadžba, koja je preporučena za procjenu GFR-a, u kliničkoj praksi nije naširoko upotrebljavana. Ako bi se u propisivanju ovih novih lijekova eGFR izveden iz MDRD jednadžbe upotrebljavao umjesto preporučene Cockcroft-Gault formule, mnogi stariji bolesnici s FA-om pogrešno bi postali za njih pogodni, ili bi primili previsoku dozu. Dvije retrospektivne studije ispitale su upotrebu apiksabana u bolesnika s FA-om i bubrežnom bolešću krajnjeg stadija. Jedno japansko ispitivanje pokazalo je da NOAK-i mogu biti atraktivna opcija za katetersku ablaciju bolesnika s FA-om i KBB-om. EHRA upitnik pokazao je da je u kliničkoj praksi prepoznata važnost praćenja bubrežne funkcije u bolesnika s FA-om. U bolesnika s blagim do umjerenim KBB-om, FA je uglavnom zbrinjavan sukladno preporukama smjernicama, no više podataka potrebno je za vođenje bolesnika s FA-om i teškim KBB-om ili na bubrežnoj nadomjestnoj terapiji. Zaključak Zaštita bolesnika s FA-om i KBB-om od razornih posljedica moždanog udara može biti izazovna budući da su oni povećanog rizika i za tromboembolizam i za krvarenja. Potrebna je dodatna edukacija o važnosti korištenja CKD-EPI jednadžbe za procjenu GFR-a, koja je pokazala pouzdanost kroz široki spektar stadija KBB-a. Međutim, u kontekstu liječenja NOAK-ima, bubrežnu funkciju treba procijeniti računajući CrCl korištenjem Cockcroft–Gault metode, koja je korištena u većini ispitivanja s NOAK-ima. U bolesnika liječenih NOAK-ima bubrežnu funkciju treba redovito pratiti, najmanje jednom godišnje, kako bi se otkrile promjene u bubrežnoj funkciji i sukladno tome prilagodila doza. U usporedbi s varfarinom, upotreba NOAK-a mogla bi biti povezana s manjim rizikom od štetnih bubrežnih ishoda povezanih s vaskularnom kalcifikacijom i akutnom varfarinskom nefropatijom. Buduća ispitivanja potrebna su kako bi utvrdila je li utjecaj na pogoršanje bubrežne funkcije specifičan za učinak određenog lijeka. Upotreba doza NOAK-a koje nisu u skladu s uputom o lijeku povezana je s lošijm ishodima. Potrebna su dodatna ispitivanja o optimalnom doziranju NOAK-a i učestalosti praćenja bolesnika s FA-om i KBB-om. Potrebna su randomizirana ispitivanja s oralnim antikoagulansima u bolesnika na hemodijalizi, kao i kontrolirana ispitivanja s NOAK-ima u teškom KBB-u. Dodatno, potrebna su istraživanja s oralnim antikoagulansima u bolesnika nakon transplantacije bubrega. Mnogo toga ostaje za naučiti o optimalnoj upotrebi NOAK-a u bolesnika s FA-om i KBB-om. Uska suradnja između kardiologa i nefrologa ili multidisciplinarni timovi mogli bi poboljšati skrb bolesnika s FA-om i uznapredovalim KBB-om.Objectives The aim of this paper is to analyze data from clinical trials and registries together with relevant guidelines of the European scientific societies related to non-vitamin K antagonst oral anticoagulants (NOACs) in patients with atrial fibrillation (AF) and chronic kidney disease (CKD). Materials and Methods Literature search was done by topic and subject of research, authors and journals, from general to specialized articles relevant to the issues of this paper. The targeted search was carried out via on-line databases such as PubMed, medicinal products database of the Croatian Agency for Medicinal Products and Medical Devices and Clinicaltrials.gov. Relevant guidelines of the European scientific societies were also searched in detals. Results AF patients with CKD have increased morbidity and mortality which is related to their paradoxically increased risk of both thromboembolism and bleeding as shown in few registries. This makes risk stratification and treatment with anticoagulants challenging. Three NOACs have been introduced to Croatian market within the last decade. Subanalyses from their landmark trials have shown comparable efficacy with favourable safety profile in subset of AF patients with mild to moderate CKD, consistent with findings in general population. In subanalyses it has been shown that rivaroxaban and dabigatran better preserve renal function than warfarin which was confirmed in clinical practice from the US administrative database. For apixaban more neutral results were found in both subanalysis from landmark trial and the respective database. As expected, more retrospective database analyses (predominantly from the US) were found than prospective studies. In general, efficacy and safety of NOACs in AF patients with CKD has been confirmed in clinical practice. Variation of kidney function in AF patients treated with NOACs is not rare and diligent follow up should be employed with dose adjustment if needed. NOAC dosing inconsistent with product label leads to worse outcomes. CKD-EPI equation which is recommended for estimation of GFR is not widely used in clinical practice. If MDRD-derived eGFR was used instead of recommended Cockcroft-Gault in prescribing these new agents, many elderly patients with AF would either incorrectly become eligible for them or would receive too high dose. Two retrospective studies examined the use of apixaban in AF patients with end stage kidney disease. One Japanese study has shown NOACs could be attractive option for catheter ablation of AF patients with CKD. EHRA survey has shown that the importance of renal function monitoring in AF patients is well recognized in clinical practice. In patients with mild-to-moderate CKD, AF is mostly managed according to the guideline recommendations, but more data are needed to guide the management of AF in patients with severe CKD or renal replacement therapy. Conclusion Protecting AF patients with CKD from the devastating consequences of stroke can be challenging since they are at increased risk for both thromboembolism and bleeding. Additional education is needed on the importance of using CKD-EPI equation for estimation of GFR which showed to be reliable accross the wide spectrum of CKD stages. However, in the context of NOAC treatment, renal function should be estimated by calculating the CrCl using the Cockcroft-Gault method, which was used in most NOAC trials. In patients treated with NOACs kidney function should be monitored regularly, at least yearly, to detect changes in renal function and adapt the dose accordingly. Compared to warfarin, NOACs might be related to the lower risk of adverse renal outcomes related to vascular calcification and acute warfarin nephropathy. Future studies are needed to establish wether the impact on deterioration of kindey function is specific for the effect of certain drug. The use of NOAC doses inconsistent with drug labelling has been associated with worse outcomes. Additional research is needed on optimal NOAC dosing and frequency of follow up for patients with AF and CKD. Randomized trials with OACs in patients on hemodialysis, as well as controlled trials with NOACs in severe CKD are needed. Moreover, research is needed with OACs in patients after kidney transplantation. Much remains to be learned on the optimal use of NOACs in AF patients with CKD. Close collaboration of cardiologist and nephrologist or multidisciplinary teams could improve care of AF patients with advanced CKD