Synthese und Struktur-Wirkungs-Beziehungen anellierter Cumarinderivate als potentielle Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitoren

Der geordnete Ablauf des Zellzyklus ist durch Aktivierung einer Familie der Protein-Kinasen, die Cyclin-abhängigen Kinasen (cyclin dependent kinases CDKs) gesichert. CDKs regulieren die Übergänge im Zellzyklus und sichern, dass jede Phase vor dem Beginn der nächsten Phase vollendet ist. Studien zeigen, dass in vielen humanen Tumorzellen eine Deregulation oder erhöhte Expression der CDKs sowie Überproduktion der Cycline vorliegen. Chemische Inhibitoren haben die Möglichkeit, die Cyclin-abhängigen Kinasen mit großer Variabilität an verschiedenen Angriffspunkten zu hemmen. Die Inhibitoren der CDKs bieten eine neue Therapiemethode zur Behandlung des Krebses. Die vorliegende Arbeit ist die erste Arbeit zur Untersuchung der Struktur-Wirkungs-Beziehungen potentieller inhibitorischer Eigenschaften von Benzopyranopyridinen sowie anellierten Cumarinen an den CDKs. Durch verschiedene Abwandlungen am Grundgerüst der Leitstrukturen der jeweiligen Substanzklassen haben wir versucht, eine Vielfalt von Substanzen zu erhalten, um Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufstellen zu können. In einer Homologie-Modellingstudie haben wir das aktive Zentrum der CDK1 als 3-dimensionales Modell dargestellt, die besten Inhibitoren in das katalytische Zentrum des Enzyms eingepasst und Wechselwirkungen mit dem Protein beobachtet