Synthese von Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren

Die Beteiligung der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase an der Pathogenese des Migräne-Schmerzes ist unumstritten. Aus diesem Grund wurden neue Pyrido[1,2-a]pyrimidine synthetisiert und in vitro auf Hemmung der NO-Synthase getestet. Als Ausgangsverbindung für die Synthese dienten Ketone, die zu Enon-Mannichbasen umgesetzt und anschlies-send mit einem 2-Aminopyridinderivat zum Pyrido[1,2-a]pyrimidinring zyklisiert wurden. Auf diese Weise wurden Methylfunktionen in unterschiedlicher Position und Anzahl in das Molekül eingeführt. Das Ringsystem wurde außerdem in 3-Position mit substituierten Phenylbenzoyl-, Benzoyl-, Benzyloxybenzoyl- und Naphthoylgruppen verbunden. Die größte inhibitorische Wirkung wiesen das 4´-Bromphenylbenzoylderivat sowie das 4´-Chlor- und das 4´-Brombenzyloxybenzoylderivat auf.Zusätzlich wurde auch die 4´-Brombiphenyl-Mannichbase (Br-MB) synthetisiert und variiert. Br-MB mit einer IC50 von 61µM für die nNOS hemmt dabei das Enzym genauso effektiv wie das aktivste Pyrido[1,2-a]pyrimidin. Br-MB ist ein viel versprechender Kandidat für die Weiterentwicklung zu einem Arzneistoff