Untersuchung der Permeabilität und der Biotransformation neuer Amidin-Prodrugs

Arzneistoffe aus verschiedenen Indikationsgebieten besitzen häufig eine stark basische Amidin-Funktion. Aufgrund ihrer hohen Basizität (pKa 11,6 für Benzamidin) liegen die Amidine im Gastrointestinaltrakt in protonierter Form vor und verfügen deshalb nur über eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit. Zur Verbesserung ungünstiger physikochemischer, biopharmazeutischer und pharmakokinetischer Eigenschaften werden Amidine häufig in ihre korrespondierende Hydroxyamidine überführt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene im Arbeitskreis synthetisierte Amidin-Prodrugs bezüglich ihrer Permeabilität mittels chromatographischer (IAM-Chromatographie) sowie zellbiologischer Methoden (Caco-2-; LLC PK1-Zellmonolayer-Assay) und bezüglich ihres Metabolismus untersucht. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass das Überführen der Amidin- in eine Amidoxim-Funktion mit einer Erhöhung der Permeabilität einhergeht. Succinylester-Prodrugs zeigen eine rasche chemische und enzymatische Hydrolyse. Die Aufnahme über organische Anionen-Transporter Polypeptide und ein niedriger Efflux verbessern die Permeabilität und somit die orale Bioverfügbarkeit. Die Verlängerung der Kohlenstoffkette des Esters um eine CH2-Einheit führt zu einer Erhöhung sowohl der chemischen als auch der enzymatischen Stabilität. Glutarylester-Prodrugs zeigen eine niedrige Permeabilität aufgrund des erhöhten Efflux über P Glykoprotein und eine ungenügende Biotransformation zu der aktiven Form