Rolle des Transkriptionsfaktors Nrf2 in der Chemoresistenz des duktalen Pankreasadenokarzinoms und dessen Bedeutung als therapeutisches Ziel

Die ausgeprägte Therapieresistenz des Pankreasadenokarzinoms wird neben Mutationen in Protoonkogenen oder Tumorsuppressorgenen vor allem durch Veränderungen in der Signaltransduktion und hierbei die Aktivität von bestimmten Transkriptionsfaktoren verursacht. So wurde in malignen und prämalignen Pankreasepithelzellen die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nrf2 als wichtiger Mechanismus zur Adaptation an oxidativen Stress identifiziert. Aufgrund der durch Nrf2 vermittelten Protektion gegenüber zellulärer Schädigung, aber auch Apoptose, ist Nrf2 wesentlich an malignen Eigenschaften von Tumorzellen und deren Resistenz gegenüber Chemotherapie beteiligt. Eine Verringerung des Aktivitätsniveaus von Nrf2 erscheint somit als attraktiver Angriffspunkt, um die ausgeprägte Chemoresistenz von PDAC Zellen reduzieren zu können. In der vorliegenden Arbeit wurden die PDAC Zellen Panc1, Colo357 und MiaPcac2 sowie die prämaligne Gangepithelzelllinie H6c7 vergleichend hinsichtlich Aktivität des Transkriptionsfaktors Nrf2 und das damit zusammenhängende Apoptoseverhalten untersucht. Durch das Alkaloid Trigonellin, ein Extrakt aus der Kaffeebohne, konnte eine Hemmung der Nrf2-Aktivität nachgewiesen werden. Es wurde gezeigt, dass durch eine Suppression von Nrf2 und somit die verringerte Ausbildung proteasomaler Gene eine Apoptosezunahme von PDAC und H6c7 unter Einfluss von TRAIL und dem Zytostatikum Etoposid erzielt werden kann. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die in vielen malignen Tumorentitäten, so auch im Pankreaskarzinom, dysregulierte Nrf2-Aktivität als wichtiger Angriffspunkt hinsichtlich der Aufhebung von Chemosensitivität angesehen werden kann. Somit erscheint eine Modulation der Aktivität mit Nrf2 hemmenden Substanzen wie Trigonellin als eine aussichtsreiche Strategie zur Steigerung der Effektivität einer Therapie des Pankreaskarzinoms