Charakterisierung und Untersuchung neuer JAK-Inhibitoren zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

Durch die Invasion von Bakterien in die Lamina propria des Darmes wird das Immunsystem aktiviert. Diese Aktivierung erfolgt unter anderem durch Zytokine, die durch den JAK/STAT-Signalweg eine Entzündung hervorrufen können, weshalb die JAK Inhibition für chronisch entzündliche Darmerkrankungen eine attraktive Therapiemöglichkeit darstellt. Dabei wurde die bedeutende Rolle der JAK-Proteine in entzündlichen Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis gezeigt. Zur Familie der JAK-Proteine zählen JAK1, JAK2, JAK3 und Tyk2. Die Bedeutung von JAK1, JAK2 und Tyk2 in CED wurde bereits beschrieben. Dagegen ist die Funktion von JAK3 in CED bisher nicht hinreichend geklärt. Tofacitinib wurde 2012 als einer der ersten oral verfügbaren JAK-Inhibitoren zur Therapie der rheumatoiden Arthritis in den USA zugelassen. Eine Zulassung in Europa wurde aufgrund der schweren Nebenwirkungen nach Behandlung mit Tofacitinib abgelehnt. Die Nebenwirkungen von Tofacitinib entstehen vermutlich durch die unselektive Inhibition der vier JAK-Proteine. Durch eine gezielte rektale Applikation und durch die Anwendung modifizierter JAK Inhibitoren sollte die systemische Verteilung von Tofacitinib verhindert werden. Hierfür wurden zwei JAK-Inhibitoren zur Anwendung im Kolon synthetisiert. Die Verbindungen unterscheiden sich zusätzlich aufgrund der Selektivität gegenüber den JAK-Proteinen. Die Verbindungen und Tofacitinib als Referenzsubstanz wurden zuerst in vitro in einem intestinalen Karzinomzellsystem charakterisiert. Aufgrund der überzeugenden in vitro Daten wurden die Verbindungen in einem akuten DSS-induzierten Kolitis Modell in der Maus auf ihre Wirkung getestet. Dabei führte weder die Behandlung mit Tofacitinib noch mit den neuen Verbindungen zur Verbesserung der Wundheilung und der klinischen Parameter. Trotz der fehlenden protektiven Wirkung in dem getesteten System könnten die neuen Substanzen Therapiemöglichkeiten bei anderen Erkrankungen, wie Darmkrebs, darstellen