Kronik myeloid lösemi tedavisinde kullanılan bazı ilaçların lösemi kök hücreleri üzerine etkilerinin genom düzeyinde araştırılması

Kronik myeloid lösemi (KML) olgularının %90'dan fazlasında (9;22) translokasyonu sonucu lösemik fenotipin gelişmesinden sorumlu BCR-ABL füzyon proteini oluşmaktadır BCR-ABL tirozin kinazın inhibitörü olan imatinib mesilat, ikinci jenerasyon nilotinib ve dasatinib çoğu olguda tam hematolojik, tam sitogenetik ve majör moleküler yanıt elde etmek başarılsa da bazı olgularda yanıt alınamamaktadır. Üçüncü jenerasyon tirozin kinaz inhibörü olan ponatinib hem yabanıl tip hem de T315I mutant ABL1 otofosforilasyonunu inhibe etmektedir Çalışmamızda, Ph+, Ph-, kontrol, imatinib dirençli ve lösemi kök hücre hatları imatinib, dasatinib ve ponatinibe maruz bırakılması ile sitotoksik, apoptotik ve otofajik etkileri ile tüm genom miRNA değişimlerinin araştırılması amaçlanmıştır. Imatinib, dasatinib ve ponatinib IC50 değerleri belirlenmiş ve K562 hücre hattında sırasıyla 650 nM, 1,70 nM ve 0,24 nM bulunmuştur. Imatinib dirençli hücre hattı K562/ima3’ te Imatinib 1,8 µM, dasatinib 896 nM ve ponatinib 9,87 nM IC50 değerleri belirlenmiştir. Bu üç etken maddenin IC50 dozları apoptozu indüklediği saptanmıştır. Ayrıca aynı dozlar lösemi hücrelerinde otofajiyi de baskılamaktadır baskılamaktadır. TKİ’ leri miRNA ekspresyonları üzerine etkileri ve Imatinib direnç gelişiminde miRNA’ ların etkisi değerlendirilmiştir. Onkojenik özellikli miRNA ekspresyonlarının baskılandığı saptanmıştır. Sonuç olarak imatinib, dasatinib ve ponatinib lösemi kanser modellerinde ve dirençli kanser modelinde apoptozu indüklerken otofajıyı de baskılamaktadır. Bu bulgu oldukça ilginçtir. Çünkü tedavi amaçlı etken madde uygulanması kanser hücrelerinin yeni şavaşma metodları geliştirmesine neden olmaktadır. Ayrıca üç nesil TKİ’ leri onkojenik miRNA ekspresyonlarını baskılamakta, tümör süpresör özellikli miRNA ekspresyonlarını indüklemektedir. Bu bulgular imatinib, dasatinib ve ponatinibin miRNA aracılı tedavi etkinliğini de göstermektedir. KML tedavisi için TKİ’ lerinin uygulanmasında moleküler defektleri yenebilecek ve hücreleri tedavinin etkisinden kaçmasını önleyebilecek miRNA’ ın uygulaması preklinik çalışmalarla desteklendiğinde oldukça ümit vermektedir