Doxorubbisi'ne bağlı Kardiotoksisitede Resveratrol'un etkilerinin histolojik olarak incelenmesi

Yaygın uygulama alanı olan antineoplastik ilaçlardan olan antrasiklinlerin, erken ve geç dönem kardiotoksik etkileri nedeni ile klinik kullanımları sınırlanmaktadır. Bu grup ilaçlar içersinde en etkili ve toksik etkisi en fazla olan doksorubisindir. Doksorubisin toksik etkilerinin önemli bir kısmını serbest oksijen radikalleri üzerinden gerçekleştirmektedir. Sıçanlar üzerinde invivo olarak yapılan bu çalışmada antioksidan bir madde olan resveratrolün bu toksik etkiyi azaltabileceği öngörülmüştür. Deney hayvanları; kontrol, tek doz 10 mg/kg intraperitoneal olarak resveratrol uygulanan, tek doz 20 mg/kg doksorubisin uygulanan, doksorubisin ile birlikte resveratrol uygulanan, tek doz doksorubisinden 3 gün sonra tek doz resveratrol uygulanan ve resveratrol çözücüsü olan DMSO uygulanan olmak üzere 6 gruba ayrıldı. Kardiotoksik etki histopatolojik olarak değerlendirildi. Grupların p53 ve eNOS pozitiflikleri immünohistokimyasal olarak çalışıldı, nitrit, nitrat düzeyleri araştırıldı ve elektron mikroskobik görüntülerle ince yapıda incelemeler yapıldı. Tüm tek doz doksorubisin alan gruplarda kaşektik düzeyde kilo kayıpları gözlenmiştir. Gruplar arasında kilo değişimleri açısından hayli anlamlı bir fark mevcuttur. Kalp kası hasarı en fazla yalnızca doksorubisin alan grupta gözlenmiş olup, en sık rastlanan bulgu nekrozdur. Kalp kası hasarlanması açısından gruplar karşılaştırıldığında kontrol grubu ile yalnızca doksorubisin alan grupta istatistiksel anlamda bir fark gözlenmiştir (p=0,02). Doksorubisin ile birlikte resveratrol ve doksorubisin uygulamasından 3 gün sonra resveratrol alan gruplar arasında fark gözlenmemiştir. eNOS pozitifliği endotel hücrelerinde ve perivasküler myositlerde gözlenmiştir. eNOS pozitifliği açısından kontrol grubu ile doksorubisin grubu karşılaştırıldığında; sınırda istatistiksel fark saptanmıştır. Doksorubisin ile doksorubisinden 3 gün sonra uygulanan resveratrol grubu arasında da anlamlı bir fark dikkati çekmiştir. p53 pozitif hücre yüzdesi açısından Grup 1 ve Grup 3 ile Grup3 ve Grup 5 arasında istatistiksel bir anlam bulunmuştur. Biyokimyasal olarak nitrit düzeylerinde; doksorubisinden üç gün sonra resveratrol verilen Grup 5’te, sadece doksorubisin uygulanan Grup 3'e göre hafif azalma görülmüştür. Elektron mikroskobik olarak doksorubisin verilen Grup 3’te yaygın myokardiyal dejenerasyon saptanmıştır. Ancak, doksorubisinden üç gün sonra resveratrol verilen Grup 5’te myokardiyal dejenerasyon alanlarında nispeten azalma olduğu gözlenmiştir. Sonuç olarak, 20 mg/kg tek doz intraperitoneal olarak doksorubisin uygulanması sıçanlarda kardiotoksisite oluşturmaktadır. Kardiotoksik etki, kalp kası hücrelerinde nekroz, yaygın apopitozis ve yaygın sitoplazmik vakuolizasyon ve yaygın miyokardiyal dejenerasyon ile karakterlidir. Doksorubisinin kardiotoksik etkileri serbest oksijen radikallerinin tetiklediği bir takım mekanizmalar ile oluşmaktadır. Bu süreçte eNOS aracılığı ile oluşturulan NO önemli bir rol oynamaktadır. Doksorubisine bağlı kardiotoksisitede p53 üzerinden çalışan apopitotik mekanizmalar söz konusudur. Bir antioksidan olan resveratrol uygulanan dozlarda doksorubisinin kardiotoksik etkisini önlemede düşük oranda etkili bulunmuştur