İleri evre küçük hücreli dışı akciğer karsinomu olgularında ERCC - 1 ekspresyonu ve platin bazlı kemoterapi ilişkisi

Akciğer kanseri sigara içme alışkanlığındaki artışa paralel olarak 1985'ten itibaren dünya genelinde en sık görülen kanser türü haline gelmiştir. Tüm dünyada kanser olgularının %12,4’ünden sorumludur. Kansere bağlı ölümlerde de dünya genelinde %17,6 oranla birinci sırada bulunmaktadır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK) akciğer kanseri olgularının yaklaşık %85’ini oluşturmaktadır. Küçük hücreli akciğer dışı karsinomu olgularının tedavisinde ikili kemoterapi rejimleri yaygın olarak kullanılmaktadır. Hangi hastaların hangi kemoterapi rejimlerinden daha fazla fayda göreceğini bilmek hem etkin tedavi protokollerinin oluşturulması, hem de kemoterapiye bağlı gereksiz toksisitelerden kaçılması için önemlidir. Son yıllarda moleküler belirteçlerin tedavi yanıtının öngörülmesinde veya prognoz tayinindeki rolleri üzerine bir çok araştırma yayımlanmıştır. Bu belirteçlerden umut vaat edenlerden biri nükleotid eksizyon onarım mekanizmasında hız kısıttlayıcı basamakta görev alan ERCC1'dir. Nükleotid eksizyon onarım mekanizması UV radyasyona veya platin bazlı kemoterapiye bağlı gelişen DNA hasarlarının giderilmesinde rol oynar. ERCC1 düzeyinin bu onarım mekanizmasının işlevini yansıttığı düşünülmektedir. Yapılan çalışmalardan genel çıkarılan sonuç ERCC1 düzeyinde düşüklüğün malignite gelişimi için bir predispozan olduğu, buna karşın küratif tedavi uygulanan KHDAK olgularında ERCC1 düzeyi arttıkça sağkalımınn uzadığı görülmüştür. ERCC1 negatif olguların daha agresif tümörleri olsa da, bu grup platin bazlı kemoterapiden en fazla fayda görecek olguları kapsamaktadır. Bu sebeple ERCC1 düzeyinin tedavi öncesi tespiti bireysel kemoterapi kararında yol gösterici olabilir. Çalışmamızda platin bazlı kemoterapi uygulanan ileri evre küçük hücreli dışı akciğer karsinomu olgularında ERCC1 düzeyi ile tedavi yanıtı, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla 2004-2009 yılları arasında kliniğimizde takip edilmiş 83 evre 3B ve evre 4 KHDAK olgusu retrospektif olarak taranmıştır. Olguların biyopsi örneklerinde immünohistokimyasal olarak ERCC1 düzeyi belirlenmiştir. ERCC1 dağılımı ve şiddeti değerlendirilmiş, buna göre olgular ERCC1 negatif ve ERCC1 pozitif iki gruba ayrılmıştır. Çalışmaya dahil edilen olguların yaş ortalaması 57,93'tür. Olguların %84,3'ü erkek, %15,7'si kadındır. Tanı dağılımına bakıldığında %38,6 olguda adenokarsinom, %31,3 olguda skuamöz hücreli karsinom saptanmıştır. Olguların yedisinde uzak metastaz saptanmamıştır. Bunlardan 2'si malign plevral effüzyon, 5'i mediasten ve büyük damar invazyonu, 1'i karşı taraf lenf bezi metastazı nedeniyle evre 3B kabul edilmiştir. En fazla saptanan uzak metastaz bölgesi akciğerlerdir (%42,1), bunu sırasıyla kemik ve sürrenal metastazları izlemektedir. Olguların hepsine platin bazlı kemoterapi uygulanmıştır. %72,5 olguda 4 kür veya üzeri kemoterapi uygulanabilmiştir. Enfeksiyöz komplikasyonlar ve kemoterapi toksisitesine bağlı şiddetli yan etkiler nedeniyle %15 olguda doz azaltımına gidilmiştir. En fazla tercih edilen birinci hat kemoterapötik rejim cisplatin/carboplatin + gemsitabine kombinasyonudur. Tedavi yanıtının değerlendirilmesi 36 olguda (%43) iki, 34 olguda (%41) olguda dört kür kemoterapi verildikten sonra yapılmıştır. Hiç bir olguda tam tedavi yanıtı izlenmezken, 43 olguda (%51,8) ktsmi regresyon görülmüştür. 11 olguda (%13,3) stabil yant, 23 olguda (%27,7) progresif tedavi yanıtı izlenmiştir. Nüks gözlenen olguların %27,7'sinde uzak metastazla nüks görülmüştür. ERCC1 ekspresyonu değerlendirildiğinde 50 olgu (%60,2) immünohistokimyasal olarak ERCC1 (+) bulunmuştur. Geriye kalan 33 olgu (%39,8) ERCC1 (-)'tir. ERCC1 (+) ve (-) olan olgular değerlendirildiğinde iki grup arasında yaş dağılımı, cinsiyet, sigara öyküsü, yandaş hastalık, kilo kaybı, ECOG performans skalası, histopatolojik tanı, evre dağılımı, uygulanan kemoterapi kür sayısı açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Olguların tedavi yanıtı değerlendirildiğinde ERCC1 (+) ve (-) olgular arasında kısmi yanıt, stabil yanıt veya progresif yanıt açısından istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir. Olguların progresyona kadar geçen ortalama süresi 5,79 aydır. Çalışmanın analizlerinin yapıldığı dönemde olguların sadece 5 tanesinin hayatta kaldığı görülmüştür. Ortalama sağkalım süresi ise 13,12 ay olarak bulunmuştur. Kaplan Meier metodu ile olguların progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım oranları değerlendirildiğinde ERCC1 (+) ve ERCC1 (-) olgular arasında anlamlı fark gözlenmemiştir (sırasıyla p= 0,412 ve 0,823). Literatüre bakıldığında KHDAK olgularında ERCC1 ile ilgili çalışmaların çoğunluğunun düşük evreli, küratif cerrahi uygulanan veya adjuvan tedavi adayı olan olgulardan geldiği görülmektedir. İleri evre KHDAK olgularında bulgular çelişkilidir. Kimi çalışmalarda ERCC1 (-) olgularda platin bazlı kemoterapi ile genel sağkalımda artış gözlenirken, bazı çalışmalarda bizim çalışmamızda olduğu gibi istatistiksel olarak anlamlı ilişki gösterilememiştir. Bunun olası sebepleri arasında küçük tümör biyopsilerinde belirlenen ERCC1 düzeyinin tümörün tamamını yansıtmaması bulunmaktadır. Aynı şekilde ileri evre KHDAK olgularında metastazlar ile primer tümör arasında da ERCC1 ekspresyonu açısından farklılık olabilir. Ayrıca platin bazlı kemoterapi direncinin belirlenmesinde sadece ERCC1 düzeyi, ya da sadece nükleotid eksizyon onarım mekanizması sorumlu değildir. Platin direncinin farklı mekanizmaları olabileceği gibi, ERCC1 dışında başka moleküler faktörler de direncin gösterilmesinde rol oynayabilir. ERCC1 ve platin bazlı kemoterapi ilişkisini değerlendirmede karşılaşılan güçlüklerden beri ERCC1 düzeyi belirlenmesinde evrensel bir eşik değerin olmamasıdır. (mmünohistokimyasal yöntem hemen he patoloji laboratuvarında uygulanabilir olsa da düzey görsel olarak belirlenir, dolayısıyla subjektivite içerir. mRNA düzeylerinin belirlenmesi ile daha külfetli bir yoldur. Bu konuda gerçekleştirilen çalışmaların çoğu retrospektiftir ve olgu sayısı kısıtlıdır Sonuç olarak moleküler analize dayalı etkin bireyselleştirilmiş kemoterapi uygulamalarına geçilebilmesi için çok merkezli prospektif çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Metastatik hastalığı olan bireylerde kemoterapi yanıtı ve sağkalımın değerlendirilmesinde intratümoral ve metastatik heterojenitenin değerlendirilmesi gereklidir