Temsirolimus ve zoledronik asit kombinasyonunun glioblastomada apoptoz ve mirna ifade değişimleri üzerindeki etkisinin araştırılması

Beyin tümörleri hastalıkların heterojen bir spektrumunu kapsar. Glioma, glial hücrelerden büyüyen beyin tümörleridir. Dünya sağlık örgütü (WHO) tarafından, hücrelerin orijinlerine ve davranışlarına bağlı olarak sınıflandırılmış 120' den fazla beyin tümörü tipi vardır. Beyin tümörlerinin ne kadar hızlı büyüdükleri dikkate alınarak tanımlanmış 4 grup bulunmaktadır ve 1 ile 4 arası değişen derecelerde isimlendirilir. Glioblastom, en agresif, malin ve en yaygın görülen serebral glioma alt tipidir ve WHO tarafından derece IV olarak sınıflandırılır. Kötü prognoza sahiptir ve hızla beynin diğer bölgelerine yayılır. mTOR, hücre büyümesini, metabolizmasını ve hayatta kalımını düzenleyen geniş çeşitlilikte sinyallerden yanıtları birleştiren bir serin/ treonin protein kinazdır. Temsirolimus (TEM) spesifik mTOR inhibitörüdür ve renal hücre karsinomu tedavisinde kullanılır. Zoledronik asit (ZA) çeşitli kanserlerde anti-kanser aktivitesi gösteren azot içeren FDA onaylı bifosfonattır. Etkisini HMG-CoA redüktaz yolağı enzimi olan FPP sentazı bağlayıp bloke ederek FPP ve metaboliti olan geranilgeranil difosfat (GGPP) oluşumunu engelleyerek gösterir. Böylece kemik metabolizması üzerine etki eder. Çalışmamızda zoledronik asit ile temsirolimus kombinasyonunu glioblastom hücrelerine uygulayarak doz ve zaman bağımlı sitotoksik, apoptotik etkilerini belirlemeyi ve miRNA ekspresyon seviyelerini incelemeyi amaçlamaktayız. Temsirolimus ve zoledronik asit IC50 değerleri belirlenmiş ve U-87MG hücre hattında sırasıyla 41.47 oM ve 20 oM bulunmuştur. Ayrıca izobologram analizinde etken maddelerin kombinasyon dozları ED50 değerine göre sinerjistik olarak bulunmuştur. Bu iki etken maddenin IC50 dozlarının ve kombinasyonlarının apoptozu indüklediği saptanmıştır. Sonuç olarak, yaptığımız çalışmada ZA ve TEM kombinasyonu uygulanan GBM hücrelerinde onkogenik mir-130a-3p, mir-130b-3p, mir-141-3p, mir-144-3p, mir-182-5p, mir-183-5p, mir-187-3p, mir-216a-5p ve mir-222-5p ifadelerinde azalma bulunmuştur. GBM hastalarında miRNA hedefli bir tedavi bir tedavi sağlamada bu miRNA'ların terapötik hedef olabileğini düşünmekteyiz. Tümör süpresör miR-137 'nin ifade düzeyi zoledronik asit ve temsirolimus uygulanmış GBM hücrelerinde artmış olarak tespit edilmesi, GBM tedavisinde bu etken maddelerin kullanılabileceğini göstermektedir