Low doses of ionizing radiation and the risk of childhood leukemia

Vuosikymmeniä jatkuneesta laadukkaasta tutkimustyöstä huolimatta lasten leukemian syytekijät ovat yhä suurelta osin hämärän peitossa. Suuriannoksinen ionisoiva säteily on yksi lasten leukemian hyvin tunnetuista riskitekijöistä, mutta pienten annosten merkitys on epäselvä. Luonnollista taustasäteilyä, lasten tietokonetomografioita ja korkeita sisäilman radonpitoisuuksia on tutkittu lasten leukemian riskitekijöinä, mutta tutkimusten tulokset ovat olleet ristiriitaisia ja niissä on harvoin pystytty tarkastelemaan kaikkia kliinisesti kiinnostavia alaryhmiä erikseen. Niinpä aiheen tutkiminen on tarpeellista hyödyntäen laadukasta suomalaista rekisteripohjaista dataa, jossa on mukana myös kattava asuinhistoriatieto. Tämän väitöstutkimuksen tavoitteena oli arvioida lasten leukemiariskiä luonnollisesta taustasäteilystä, tietokonetomografioista ja korkeista sisäilman radonpitoisuuksista käyttäen koko maan laajuista rekisteripohjaista tapausverrokkiasetelmaa. Punaisen luuytimen annosten arviot suoritettiin parhailla tunnetuilla menetelmillä ja niiden onnistumista arvioitiin erikseen. Sisäilman radonpitoisuuksien estimointiin kehitettiin tilastollinen ennustusmalli. Riskianalyyseissä kliinisesti ja etiologisesti kiinnostavat alaryhmät arvioitiin erikseen. Kattavien asuinhistorioiden merkitystä arvioitiin erikseen luonnollisen taustasäteilyn kontekstissa. Keräsimme kaikki alle 15-vuotiaana lasten leukemiaan diagnosoidut suomalaiset lapset ajalta 1990-2011 (N = 1093) Syöpärekisteristä. Heille valittiin satunnaisotannalla Väestörekisterikeskuksesta kolminkertainen määrä sukupuolen ja syntymävuoden mukaan yksilökaltaistettuja verrokkeja. Säteilyturvakeskukselta saatiin 8 x 8 km neliökartat maaperän luonnollisesta taustasäteilystä sekä Tsernobylin ydinonnettomuuden laskeumasta. Säteilyturvakeskus luovutti lisäksi yli 80 000 suomalaisissa asunnoissa tehtyä sisäilman radonpitoisuuden mittausta. Kaikki sähköisesti saatavilla olleet lasten tietokonetomografiatutkimukset kerättiin kymmenestä suurimmasta sairaalasta. Säteilyaltistuminen arvioitiin hyödyntäen kattavia asuinhistorioita samalla huomioiden sen suuruuteen vaikuttavat tekijät. Analyyseissa käytettiin kahden vuoden latenssiaikaa. Regressiomallien vakiointia varten kerättiin tieto seuraavista mahdollisista sekoittavista tekijöistä: lapsen syntymäpaino, äidin raskauden aikainen tupakointi, Downin syndrooma, synnynnäiset epämuodostumat, vanhempien sosioekonominen asema, vanhempien koulutustaso. Tilastolliset analyysit toteutettiin käyttäen ehdollista logistista regressiota ja eksaktia ehdollista logistista regressiota. Havaitsimme maaperän taustasäteilyyn liittyvän lasten leukemian ristitulosuhteen marginaalisen kohoamisen jokaista punaisen luuytimen annosnopeuden 10 nSv/h nousua kohti (OR = 1,01; 95 % LV 0,97; 1,05). Lasten tietokonetomografioista peräisin olevaan punaisen luuytimen säteilyannokseen liittyi kohonnut lasten leukemian riski (OR = 1,13; 95 % LV 1,02; 1,26, jokaista 1 mGy annosta kohti). Vertasimme sisäilman radonaltistumisen neljänneksia toisiinsa ja emme havainneet tilastollisesti merkitseviä eroja ryhmien välillä. Ristitulosuhde toiselle neljännekselle oli 1,08 (95 % LV 0,77; 1.50), kolmannelle 1,10 (95 % LV 0,79; 1,53) ja neljännelle 1,29 (95 % LV 0,93; 1,77). Alaryhmäanalyyseissä havaitsimme taustasäteilyn vaikutuksen olevan merkitsevästi suurempi alle 7-vuotiaiden ikäryhmässä (OR = 1,27; 95 % LV 1,01; 1,60 jokaista 1 mSv punaisen luuytimen annoksen nousua kohti). Havaitsimme myös viitteellisiä tuloksia korkeammasta riskistä tiettyyn geneettiseen alaryhmään (hyperdiploidi) kuuluville potilaille. Lisaksi tietokonetomografioiden ja sisäilman radonpitoisuuden aiheuttamat altistukset aiheuttivat suurempia riskejä nuorimpien lasten akuuttiin B-soluleukemiaan liittyen mutta nämä tulokset vaativat varmistuksen itsenaisella aineistolla. Sisäilman radonpitoisuuksien ennustusmalli saavutti 0,21 selitysasteen pientaloille ja 0,20 selitysasteen kerrostaloille log-lineaarisella mallilla. Satunnaismetsä-mallit toimivat paremmin ja saavuttivat 0,28 selitysasteen pientaloille ja 0,23 selitysasteen kerrostaloasunnoille. Kumpaankaan lähestymistapaan ei liittynyt voimakasta ylisovittamista ja omalla datalla malleja validoitaessa mallit olivat vakaita. Mediaanietäisyys tutkimushenkilöiden kahden peräkkäisen asunnon välillä oli 3,4 km ja ero asunnon sisätilojen annosnopeuksissa oli 2,9 nSv/h. Perättäisten asuntojen annosnopeudet korreloivat keskenään (0,62; 95% CI 0,60; 0,64; Pearson). Taustasäteilyperäisen punaisen luuytimen saaman säteilyn annosnopeuteen liittyvät ristitulosuhteen säilyivät saman suuntaisina tarkasteltaessa ainoastaan tutkimushenkilöiden syntymäasuntoa (OR = 1,02; 95 % LV 0,99; 1,05) tai diagnoosiasuntoa (OR = 1,00; 95 % LV 0,98; 1,03) mutta hieman suurempi ristitulosuhde havaittiin analysoitaessa erikseen alaryhmää, jonka jäsenet eivät koko asuinhistoriansa aikana olleet asuneet kuin yhdessä asunnossa (OR = 1,05; 95 % LV 0,98; 1,10). Tuloksemme tukevat käsitystä, että pienetkin ionisoivan säteilyn annokset ovat haitallisia lapsille ja nostavat lasten leukemiariskiä. Alaryhmäanalyyseissä havaittiin kohonneita riskisuureita nuoremmille akuuttia B-soluleukemiaa sairastaville sekä hyperdiploidista leukemiamuotoa sairastaville, mutta nämä tulokset vaativat vahvistuksen itsenaisella aineistolla. Tulostemme mukaan kattavaa tietoa asuinhistorioista on suosittava, kun ne ovat saatavilla. Hyödyllisiä riskiarvioita pystytään kuitenkin muodostamaan käyttäen aineistoja, joissa osoitetiedot rajoittuvat diagnoosi- tai syntymäosoitteeseen. Eroten muista osajulkaisuista tietokonetomografiaperäisen säteilyannoksen riskisuureet olivat suurempia kuin Japanin atomipommitutkimuksiin ja aiempiin julkaisuihin perustuen oli odotettavissa. Tämä aiheutui luultavasti osittain satunnaisvirheestä, mutta tuntemattomien sekä tietokonetomografialle että lasten leukemialle altistavien tekijöiden olemassaoloa ei pystytty taysin poissulkemaan. Lisaksi sisäilman radonpitoisuuksien mallintamiseen liittyi epävarmuustekijöita ja mallin avulla muodostettuja riskiarvioita tulee tulkita varoen.Despite the extensive scientific work in the field of childhood leukemia, the etiology of the disease has remained elusive. High-dose ionizing radiation is a well-established risk factor of childhood leukemia, however, marked uncertainty prevails regarding the effect of low doses. Studies exploring the association of leukemia with background radiation, computerized tomography scans and high indoor radon concentrations have been published but the results have been conflicting, and clinically and etiologically interesting subgroups have not been always reported. Studying the subject using high-quality, nationwide, population and register-based Finnish data with comprehensive information on exposures, including complete residential histories, provide a unique opportunity to advance the field. The aim of this study was to evaluate the association between childhood leukemia and exposure to background radiation, computerized tomography scans and indoor radon using a case-control design in a nationwide register setting. The red bone marrow dose estimation was carried out using the best available prediction methods and their performance was evaluated separately. A separate statistical model was developed to predict indoor radon concentrations. In the risk analyses, clinically relevant subgroups were analyzed separately. The significance of complete residential histories, in studies of background radiation, was further investigated. We identified all childhood leukemia cases diagnosed in Finland between 1990 and 2011 (N = 1093) from the Finnish Cancer Registry and individually matched them by gender and year of birth with thrice as many randomly sampled controls from the Population Register Centre. From the Radiation and Nuclear Safety Authority, we obtained 8 x 8 km square-maps of the natural background radiation and Chernobyl fallout, and direct measurements of indoor radon concentrations in over 80 000 residences. All electronically available pediatric computerized tomography scans were collected from the ten largest Finnish hospitals. Exposures were assessed using complete residential histories for each subject and the properties of the buildings were accounted for. A two-year latency-period was assumed. Information on birth weight, maternal smoking, Down syndrome, congenital malformations, parental socioeconomic status and parental education was obtained to be included in the conditional logistic regression and exact conditional logistic regression models as potential confounders. We observed an odds ratio of 1.01 (95% CI 0.97, 1.05) for every 10 nSv/h increase in average dose rate to red bone marrow from background radiation. The red bone marrow dose from pediatric computerized tomography scans showed a statistically significant increase per 1 mGy (Odds Ratio (OR) = 1.13, 95% CI 1.02, 1.26). We analyzed the quartiles of indoor radon concentration and observed no significant difference between groups. The odds ratios for the second, third and fourth quartiles were 1.08 (95% CI 0.77, 1.50), for the third 1.10 (95% CI 0.79, 1.53) and for the highest 1.29 (95% CI 0.93, 1.77), respectively. In subgroup analyses of background radiation, the youngest age-group of 2-6.99 years showed a higher odds ratio of 1.27 (95% CI 1.01, 1.60) for every 1 mSv increase in cumulative dose to red bone marrow when compared to the age-group of 7-14.99 years. Moreover, results suggestive of a larger effect in cases with high hyperdiploidy were observed from natural background radiation. Slightly higher estimates were observed for young precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia patients from computerized tomography scans and higher indoor radon concentrations. The indoor radon concentration prediction model reached an r2 of 0.21 for houses and 0.20 for apartments using a log-linear approach. Random forest models performed better reaching a coefficient of determination of 0.28 for houses and 0.23 for apartments. Neither approach showed signs of considerable overfitting and their performance was adequate in internal validation. In analyses of residential histories, the median distance between subject's successive dwellings was 3.4 km and the median difference in the indoor red bone marrow dose rate from background radiation was 2.9 nSv/h. The dose rates in successive dwellings were correlated (0.62, 95% CI 0.60, 0.64, Pearson). There was a high concordance between odds ratios for average dose rate to red bone marrow when evaluated based on only the first dwelling (OR = 1.02, 95% CI 0.99, 1.05), the last dwelling (OR = 1.00, 95% CI 0.98, 1.03) and for a subgroup of subjects who had lived in only one dwelling (OR = 1.05, 95% CI 0.98, 1.10). In general, the results provide support to the notion that even low doses of ionizing radiation are harmful to children and increase the risk for childhood leukemia. In exploratory subgroup analyses, higher estimates were observed for younger age group at diagnosis, precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia and the genetic subgroup with high hyperdiploidy but these results require confirmation in an independent dataset. When available, full residential histories should be prioritized. Nevertheless, informative results can be produced using information limited to the address of birth or the address of diagnosis. In contrast to the other studies, the risk estimates for computerized tomography scans were higher than expected based on Japanese atomic bomb studies and previous publications. This is probably due to a degree of random error and the potential effect of unknown predisposing factors cannot be excluded. Also, predictive modelling of indoor radon exposure carries major uncertainties and the results need to be interpreted with caution