Verestä mitattavat biomerkkiaineet lukinkalvonalaisessa verenvuodossa

Aneurysmaattinen lukinkalvonalainen verenvuoto (SAV) on yleinen kuolinsyy ja elinikäisen vammautumisen aiheuttaja aiemmin terveillä yksilöillä. Sen ilmaantuvuus kehittyneissä maissa on keskimäärin 10/100 000 henkilövuotta. Primaarivuodosta selvinneillä potilailla myöhemmin kehittyvät jälkivauriot lisäävät potilaiden sairastavuutta ja kuolleisuutta. Potilaan ennusteen arviointi on hyvin haastavaa taudin alkuvaiheessa sisältäen monia epävarmuustekijöitä. Primaarivuodosta selvinneiden potilaiden hoitoa voitaisiin optimoida alusta alkaen mikäli kliinisesti luotettavat biomerkkiaineet pystyisivät ilmentämään jo kehittynyttä aivovauriota sekä ennakoimaan kehittyviä jälkivaurioita. Lukuisia perifeerisen veren biomerkkiaineita on tutkittu tässä tarkoituksessa, mutta tulokset ovat olleet ristiriitaisia ja toistaiseksi kliinisesti luotettavaa biomerkkiainetta hoidon ja ennusteen arvioinnin tueksi ei ole löydetty. Tämän väitöstutkimuksen päätarkoitus oli selvittää useiden erityyppisten perifeerisen veren biomerkkiaineiden ennustearvoa neurologisessa toipumisessa SAV:n jälkeen sekä biomerkkiaineiden assosiaatioita muihin valittuihin kliinisiin muuttujiin. Tätä tarkoitusta varten toteutimme Tampereen yliopistollisessa sairaalassa ajassa etenevän havaintotutkimuksen SAV-potilasryhmässä. Tutkimukseen rekrytoitiin 61 potilasta, joista 47 täytti sisäänottokriteerit. Tutkimuksissa käytetyt biomerkkiaineet valittiin siten, että ne edustaisivat kallonsisäisen tilan eri solutyyppejä ja kriittisen sairauden systeemivaikutuksia. Neuron spefisic enolase (NSE) ja ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) valittiin kuvaamaan neuraalista vauriota, S100 calcium-binding protein B (S100B) gliasolukon merkkiaineeksi ja matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) kuvastamaan veriaivoesteen vauriota. Interleukin-6 (IL-6), high mobility group box 1 (HMGB1) sekä soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) –biomerkkiaineet valittiin kuvastamaan kriittisen sairauden aiheuttamaa systeemistä tulehdusvastetta ja täten sairauden yleistä vaikeusastetta. Tutkimuksissamme mitatuista merkkiaineista ainoastaan UCH-L1 yhdistyi tilastollisesti merkitsevästi neurologiseen toipumiseen. Alkutasosta nouseva UCH-L1 oli yhteydessä huonoon neurologiseen toipumiseen. Viiden vuorokauden tehohoitoseurannan lopussa neurologisesti huonosti toipuneilla potilailla oli merkittävästi korkeammat UCH-L1 pitoisuudet kuin neurologisesti hyvin toipuneilla. On todennäköistä, että seurannan aikana nouseva UCH-L1 pitoisuus kuvastaa aktiivisesti käynnissä olevaa hermostollista vauriota. IL-6 pitoisuudet olivat korkeat potilailla, joiden tulovaiheen kliininen taudinkuva oli vaikea-asteinen. IL-6 pitoisuus tulovaiheessa ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevässä yhteydessä potilaan neurologiseen toipumiseen, joten se todennäköisesti kuvastaa ainoastaan systeemisen tulehdusvasteen voimakkuutta, eikä suoranaista aivovauriota. HMGB1 –pitoisuus ei myöskään ennustanut neurologista toipumista eikä ollut yhteydessä mihinkään valituista kliinisistä muuttujista. SuPAR on osoittautunut lupaavaksi prognostiseksi biomerkkiaineeksi useissa kriittisissä sairauksissa, mutta tulostemme perusteella se ei ole käyttökelpoinen SAV:n jälkeisessä ennustearviossa. On mahdollista, että SAV:n rutiinihoitoon liittyvät lääkitykset, kuten nimodipiini, aiheuttavat muutoksia systeemisiiin suPAR pitoisuuksiin. S100B, NSE ja MMP-9 ovat aiemmissa tutkimuksissa osoittautuneet soveltuviksi muuttujiksi tukemaan ennusteen arviointia SAV:n jälkeen. Tuoreessa kirjallisuudessa on jopa esitetty, että S100B pitoisuudet voisivat ohjata kliinistä päätöksentekoa SAV:n yhteydessä. Tuloksemme eivät tue näiden biomerkkiaineiden kliinistä käyttöä. Alkuvaiheen korkeat S100B pitoisuudet yhdistyivät lievempiasteiseen kliiniseen sairauskuvaan, mutta eivät ennakoineet neurologista toipumista. On mahdollista, että alkuvaiheessa nousevalla S100B pitoisuudella on adaptiivinen rooli SAV:n aiheuttamassa aivovauriossa. NSE ja MMP-9 eivät olleet yhteydessä neurologiseeen toipumiseen eivätkä mihinkään valituista kliinisistä muuttujista. On todennäköistä, että SAV:n yhteydessä on määritettävä useita eri biomerkkiaineita samoissa aikapisteissä, jotta ymmärrystä tautitilaan liittyvästä monimutkaisesta patofysiologiasta voidaan syventää. Potilaiden hoito on vaativaa ja tarvitsee tuekseen luotettavia biomerkkiaineita. Kliinisesti käyttökelpoiset biomerkkiaineet voivat parhaimmillaan ohjata hoitojen oikea-aikaisuutta edistäen potilaan toipumista SAV:sta. Lisäksi biomerkkiaineet voivat mahdollisesti lisätä toipumisennusteen tarkkuutta taudin alkuvaiheessa helpottaen hoitopäätöksiä ja parantaen viestintää potilaan sekä omaisten kanssa. Tutkimuksia kliinisesti luotettavien biomerkkiaineiden löytämiseksi SAV:n hoidon tueksi on jatkettava.Aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) is a common cause of death or permanent disability in previously healthy individuals. Its incidence in the developed countries is approximately 10/100 000 person-years. Secondary injuries increase both mortality and morbidity in patients who survive the primary hemorrhage. Estimating an accurate prognosis in the early phase of the disease is a complex task since there are so many ambiguities. The availability of reliable biomarkers reflecting the severity of the prevailing brain injury could be beneficial in patients who survive the primary ictus as therapy could be optimized. These biomarkers might also act as surrogates for developing secondary brain injuries. Several peripheral blood biomarkers have been evaluated with contradictory findings; thus far, there is no clinically reliable biomarker, which could guide the treatment and prognosis. The primary goal of this thesis was to examine multiple peripheral blood biomarkers for their prognostic potential and association with selected clinical variables after aSAH. To accomplish this goal we conducted a prospective, observational, single-center clinical study at Tampere University Hospital. The study cohort consisted of 61 consecutive aSAH patients of whom 47 fulfilled the inclusion criteria. The selection of the biomarkers was based on the concept of compartmentalization of the brain injury for different cell types of intracranial space and systemic inflammatory response to critical illness. Neuron-specific enolase (NSE) and ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) were selected for their putative ability to act as a surrogate for neural injury, S100 calcium-binding protein B (S100B) as a glial injury biomarker and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) as reflecting damage to the blood-brain-barrier (BBB). Similarly, interleukin-6 (IL-6), high mobility group box 1 (HMGB1) and soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) were hypothesized to act as surrogates for the intensity of the systemic inflammatory system activation and thus reflect the severity of the disease. We found that only UCH-L1 showed any association with neurological outcomes in our patient cohort. Increase in the UCH-L1 levels compared to the baseline values was associated with an unfavorable neurological outcome. At the end of the five-day ICU follow-up, patients with an unfavorable neurological outcome also had significantly higher UCH-L1 levels compared to patients presenting a favorable neurological outcome. It is plausible that increasing UCH-L1 levels during the follow-up reflect ongoing neuronal injury. IL-6 levels were found to be high in patients with severe initial clinical presentations but were not associated with neurological outcome. Thus IL-6 secretion seems to reflect the overall activation of systemic inflammatory response to critical illness rather than brain injury per se. HMGB1 was not associated with the neurological outcome or any of the selected clinical variables. SuPAR has shown promising potential as a prognostic biomarker in various critical illnesses but based on our results, it cannot be used to predict the prognosis after aSAH. There might be confounding factors, such as the routine administration of nimodipine, which might complicate the interpretation of suPAR levels after aSAH. Furthermore, S100B, NSE or MMP-9 levels have demonstrated some potential as prognostic biomarkers in aSAH. In the recent literature, S100B has even been proposed to be useful as a guide to clinical decision-making in aSAH. Our findings do not support the use of any of these biomarkers in the clinical context. High initial S100B levels were associated with the non-severe initial clinical presentation but did not associate with the neurological outcome. It is possible that the initially increasing S100B levels have an adaptive role in the brain injury after aSAH. NSE and MMP-9 were not associated with neurological outcome or any of the selected clinical variables. It seems plausible that multiple biomarkers measured at the same time-points will be needed in order to gain a better understanding of the pathophysiological processes after aSAH. Clinically valid biomarkers can help to determine the accurate timing of interventions which will improve the recovery of the patients. Additionally, they might be used to estimate more precise prognosis thus helping to guide clinical decision-making and improving communication with the patients and their relatives. Endeavors to find reliable biomarkers to guide clinical decision-making need to be continued to achieve a better outcome for the patients suffering aSAH