Kouluikäisten lasten lehmänmaitoallergia

Tausta: Lehmänmaitoallergia on varhaislapsuuden yleisin ruoka-allergia. Sen esiintyvyys imeväisikäisillä on noin 2-3 %. Lehmänmaidon proteiini on yleensä ensimmäinen kosketus allergeeneihin varhaislapsuudessa korvikemaidon kautta. Nykysuosituksena on ollut maitoproteiinin tarkka välttäminen erityisesti vaikeassa maitoallergiassa. Koska maito on yleisesti käytössä oleva ruoka-aine, välttämisdieetistä aiheutuu huomattavaa rasitusta lapsiperheille. Ennuste on hyvä, sillä suurin osa maitoallergikoista paranee 3-5 ikävuoteen mennessä. Kuitenkin huomattava osa IgE-välitteisistä maitoallergikoista sairastaa tautia edelleen kouluiässä. Täten tarve perinteisen välttämisdieetin vaihtoehdolle on ilmeinen. Tutkituin kokeellinen maitoallergian hoito on suun kautta suurenevin annoksin tapahtuva siedätyshoito, jonka immunologinen tausta on vielä pääosin tuntematon. Tutkimuksen tarkoitus: Pääasiallisena tarkoituksena oli selvittää maitosiedätyshoidon tehoa kaksoissokkoasetelmassa kouluikäisillä lapsilla, jotka eivät ole toipuneet IgE-välitteisestä maitoallergiastaan. Tarkemmat tutkimuskysymykset olivat: 1) onko maitosiedätyshoito tehokas ja turvallinen kouluikäisten lasten vaikeassa IgE-välitteisessä maitoallergiassa 2) mitä immunologisia muutoksia maitosiedätyksen aikana tapahtuu 3) voiko maitosiedätyshoito olla tehokasta ja turvallista hoitoa myös pitkällä aikavälillä 4) onko immunologisista mittareista apua ennustamaan mitkä potilaat hyötyvät maitosiedätyshoidosta pitkäaikaisesti. Aineisto ja menetelmät: Tutkimus käynnistyi toukokuussa 2008 Tampereen yliopistollisessa sairaalassa (Tays), lastentautien yksikössä. Siihen rekrytoitiin mukaan 28 iältään 6-14 -vuotiasta lasta, joiden IgE-välitteistä maitoallergiaa oli aiemmin hoidettu Tays:ssa. Sisäänottokriteereinä oli ikä vähintään 6 vuotta, positiivinen ihotesti maidolle (Prick ≥ 3mm ja vähintään puolet histamiinipaukaman kokoon nähden) tai positiivinen seerumin maito-spesifinen IgE > 3.5kU/l ja joko positiivinen avoin maitoaltistus tai anamnestisesti luotettava reaktio maidolle vahinkoaltistuksessa 6 kk aikana ennen tutkimuksen käynnistymistä. Sairaala-apteekkari satunnaisti potilaat suhteessa 2:1 (4+2) lohkoutusta apuna käyttäen joko aktiiviryhmään (18 lasta) tai plaseboryhmään (10 lasta). Kaksoissokko, plasebo-kontrolloitu tutkimus kesti noin kuusi kuukautta loppukontrolliin saakka ja sen tavoitteena oli 200 ml maitoa (tai 6400 mg maitoproteiinia) päivittäin. Tämän jälkeen verrokkiryhmään päätyneet lapset saivat saman protokollan mukaisen avoimen maitosiedätyshoidon heti perään. Kaksoissokkosiedätyshoidon ensimmäisellä ja viimeisellä käynnillä sekä avoimen siedätyshoidon lopetuskäynnillä otettiin verinäytteitä, joista tutkittiin allergiaan, tulehdukseen ja immuniteettiin liittyviä tekijöitä. Tutkimuspotilaiden maidon käyttöä ja siihen liittyneitä oireita seurattiin ensin vuosittaisilla puhelinsoitoilla ensimmäiset kolme vuotta ja sen jälkeen postissa lähetettävillä kyselylomakkeilla kunnes lopullinen seurantatulos saatiin puhelimitse seitsemän vuoden kohdalla tutkimuksen alusta lähtien. Tulokset: Kaksoissokko maitosiedätyshoitoprotokollan läpäisi 24/28 (86 %) lasta. Kaksi lasta aktiiviryhmästä keskeytti hoidon vatsaoireiden takia. Yksi lapsi verrokkiryhmästä keskeytti protokollan maitoproteiiniin liittyneen vahingon ja sen aiheuttaman anafylaksian vuoksi. Toinen lapsi verrokkiryhmästä keskeytti motivaatio-ongelmien takia. Kaikilla aktiiviryhmän ja 2/3 kontrolliryhmän lapsilla oli lieviä oireita maitoon tai plaseboon liittyen. Kaikki 10 verrokkiryhmän lasta siedätettiin onnistuneesti maidolle välittömästi kaksoissokkotutkimuksen päätyttyä. Vuoden kuluttua siedätyshoidon päättymisestä aktiiviryhmän lapsista 13 (81 %) käytti päivittäin maitoa tai maitotuotteita 6400 mg maitoproteiinia vastaavan määrän. Kolmen ja puolen vuoden kohdalla yksi lapsi lisää oli keskeyttänyt hoidon, joten seurantatulos oli 22/28 (79 %). Seitsemän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta lähtien puhelimitse tavoitetusta 24 tutkittavasta 14 käytti onnistuneesti maitoa. Täten pitkäaikaisseurantatulos oli 14/24 (58 %). Kaksoissokkosiedätyshoidon lopussa hoitoryhmän lapsilla seerumin interleukiinit IL-6 ja IL-10 olivat merkittävästi korkeammalla tasolla kuin verrokkiryhmällä. Kun sokkotutkimuksen ja avoimen hoitoryhmän osalta lähtövaiheen ja aktiivihoidon lopetusvaiheen biomarkkerit yhdistettiin, havaittiin muutoksina veren eosinofiilien ja kokonais-IgE-tason lasku sekä maito-spesifisen IgG:n ja IgG4:n, seerumin IL-4:n ja IL-6:n, leptiinin ja resistiinin nousu merkittävästi. Tutkimuksen alussa korkea maito-IgE-taso viittasi OIT protokollan keskeytymiseen. Sen sijaan lähtövaiheen muista markkereista mikään ei ennustanut maidon käyttöä seitsemän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta lähtien. Ainoastaan siedätyshoidon jälkeinen korkea adipsiini-taso korreloi epäonnistuneeseen pitkäaikaiseen maidon käyttöön. Johtopäätökset: Kaksoissokko, plasebokontrolloitu tutkimuksemme osoitti, että maitosiedätyshoito on tehokasta hoitoa kouluikäisillä IgE-välitteistä maitoallergiaa sairastavilla lapsilla. Siedätyshoitoprotokollan läpäisi hoitoryhmän lapsista 16/18 (89 %). Hoidon teho säilyi vielä seitsemän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta 50 %:lla potilaista ja maidon käyttöön liittyneet oireet vähenivät vuosien kuluessa. Hoidon aikana perifeerisen veren allergiamittarit kuten eosinofiili- ja kokonais-IgE-pitoisuus laskivat ja maito-spesifinen IgG- ja IgG4-pitoisuus nousivat. Uutena löydöksenä seerumin adipokiinit, leptiini ja resistiini, nousivat hoidon aikana.Background: Cow’s milk allergy (CMA) is one of the most common food allergies in early childhood. The prevalence in infancy is around 2-3%. Cow’s milk protein (CMP) is usually the first allergen introduced into the diet of an infant as a breast-milk substitute. The current management has been a strict avoidance, especially in severe CMA cases. Since milk is a ubiquitous food, the elimination diet may cause a remarkable burden for families with little children. The prevalence has remained unchanged in the 21st century, but it offers a good prognosis, as most milk-allergic children recover by ages 3-5. Still, a notable portion of children with IgE-mediated CMA will not recover until school age. Thus, there is a need for treatments other than an avoidance diet. The most-studied treatment option has been oral immunotherapy (OIT). However, its immunologic basis still is mostly obscure. Aims: The main aim of the present study was to find out how double-blind, placebo-controlled OIT is accomplished for school-age children with IgE-mediated CMA. The specific research questions were to find out: 1) whether OIT protocol is effective and safe in school-age children with persistent and even severe IgE-mediated CMA 2) what immunological changes occur during milk OIT 3) whether there is long-term effctiveness and safety in successful OIT; and 4) whether there are any immunological biomarkers in allergy or inflammatory parameters to predict successful OIT. Subjects and methods: Twenty-eight school-age children, 6-14 years old, who have been treated for CMA since they were under 2 years old at the Department of Pediatrics at Tampere University Hospital in Finland, were recruited for the OIT study in May 2008. They all had a medical history of challenge-proven IgE-mediated CMA, determined either with skin-prick tests (SPT) ≥ 3 (with at least half in relation to histamine control) or CM-specific IgE > 3.5kU/l. The patients were randomized using permutations by the chief pharmacist of the hospital with a 2:1 ratio in the blocks of six (4+2) into an active treatment group of 18 children and a placebo group of 10 children. The double-blind, placebo-controlled, OIT study lasted for six months until the final check-up at the outpatient clinic, with the target daily dose was 200 mL of milk (which equals 6,400 mg of milk protein). Serum samples were drawn during the first study visit and in six months at the last study visit. Immediately after the blind OIT, all 10 children in the control group received open-label OIT according to the same protocol. Blood samples were collected from the control group at 12 months, when the open-label OIT ended. The blood samples were analyzed for immunological aspects, i.e., allergic and inflammatory biomarkers. After the OIT protocol, patients were followed annually through phone calls for the first three years to track their milk consumption and milk-related symptoms. A follow-up was done annually through a postal questionnaire until the final phone call seven years after the initiation of milk OIT. Results: Twenty-four children (out of 28, or 86 %) completed the double-blind, placebo-controlled study. Two children in the active group discontinued the study because of abdominal pain. One child in the control group discontinued because of accidental milk-protein-induced anaphylaxis, and another child dropped out due to motivational problems. Among the participants completing the OIT protocol, all 16 children in the active group and five of eight in the placebo group suffered mild symptoms from milk or placebo consumption. After a six-month blind OIT, all 10 children in the control group were successfully desensitized with the open-label OIT. One year after the end of the study, 13 (81%) children in the active group used milk or milk products corresponding 6,400 mg of milk protein a day. Approximately three-and-a-half years later, one more child had discontinued daily milk consumption. Thus, there were 22 of 28 (79%) daily milk users in the follow-up phase of the study. Seven years after the study began, 24 participants were reached by phone and 14 were consuming milk or milk products, corresponding to at least 6,400 mg milk protein used daily. Thus, the long-term follow-up result was 14 of 24 (58%). At the end of the six-month, double-blind, placebo-controlled study, serum IL-6 and IL-10 levels increased in the active group compared with the placebo group. When combining the changes in biomarkers of the treatment group in the blind phase and the placebo group in the open-label OIT, blood eosinophils and serum total IgE levels decreased and milk-specific IgG and IgG4, serum IL-4 and IL-6, leptin and resistin levels increased. At the beginning of the study, high milk-specific IgE referred to discontinuing milk OIT. No other biomarker at the baseline predicted milk consumption at the seven-year mark. Only high post-OIT serum adipsin levels correlated with poor long-term compliance with milk consumption. Conclusions: Our randomized, double-blind, placebo-controlled study confirmed that milk OIT is effective in desensitizing school-age children with IgE-mediated CMA. In the treatment group, 16 of 18 (89%) children successfully completed the OIT protocol. Seven years later, half the patients were consuming milk and their milk-related symptoms were less frequent than shortly after the end of OIT. Due to milk OIT, there were changes in allergy markers in the peripheral blood eosinophils, total IgE levels decreased, and milk-specific IgG and IgG4 levels increased. As a novel finding, serum adipokines, leptin, and resistin levels increased during milk OIT