Uudet kuvantamismenetelmät ja plasman merkkiaineet lapsuusiän syöpähoitojen aiheuttamien sydämeen kohdistuvien myöhäishaittavaikutusten seulonnassa

Taustaa: Lääketieteen kehityksen tuloksena lapsuusiän syöpien paranemisennuste on yli 80%. Lapsuusiän syövän sairastaneiden pitkästä elinajanodotteesta johtuen hoitojen aiheuttamia pitkäaikaisvaikutuksia pyritään minimoimaan. Antrasykliinin aiheuttama kardiomyopatia voi olla oireeton vuosien ajan. Sydänkuvantamisen kehitys tarjoaa uusia, herkempiä ja käyttökelpoisempia menetelmiä sydänseurantaan. Tutkimuksen tarkoitus: Tarkoitus oli selvittää lapsuusiän syöpähoitojen aiheuttamien sydänhaittavaikutusten ilmaantuvuus ja esiintyminen nykyaikaisten hoito-ohjelmien mukaan hoidetuilla. Käytimme uusia sydänkuvantamismenetelmiä sekä plasman merkkiaineita ja kohdensimme huomion erityisesti antrasykliiniryhmän lääkkeiden vaikutuksiin. Lisäksi tutkimme, onko uusista menetelmistä hyötyä perinteisiin seulontamenetelmiin verrattuna. Aineisto ja menetelmät: Tutkimukseen osallistui 76 (42 tyttöä, 34 poikaa) lapsuusiän syövän sairastanutta, joiden syöpä oli hoidettu vuosina 1993–2006, ja jotka olivat hoidoissaan saaneet antrasykliinejä. Osallistujien keski-ikä oli 14.3 (vaihteluväli 7.2–20.0) vuotta, mediaani seuranta-aika 7.1 (5.0–18.0) vuotta ja kumulatiivinen antrasykliini-annos 224 (80–454) mg/m2. Heistä 10 (13%) oli lisäksi saanut sydämen alueelle kohdistunutta sädehoitoa. Osatyö I käsitti 62 henkilöä, joille tehtiin sydämen magneettikuvaus. Osatyössä II tehtiin vasemman kammion kolmiulotteinen sydämen ultraäänitutkimus 71 henkilölle, joista 58:lle tehtiin myös sydämen magneettitutkimus. Osatyössä III tutkittiin verikokeet B-tyypin N-terminaalisen propeptidin, troponiini T:n, I:n, herkän troponiini T:n ja troponiini-spesifisten autovasta-aineiden määrittämiseksi. Osatyössä IV tutkittiin sydämen pitkittäissuunnan toimintaa perinteisen ultraäänen, kudosdopplerin ja speckle trackingiin perustuvan, läppärenkaan pitkittäisliikettä kuvaavan TMAD-menetelmän avulla. Osatöissä II ja IV käytimme sukupuoli-, ikä- ja pinta-ala-vakioituja terveitä verrokkeja ultraäänitulosten vertailussa. Tulokset: Osatyössä I todettiin poikkeava ejektiofraktio (EF) vasemmassa kammiossa 11/62 (18%):lla ja oikeassa kammiossa 17/62 (27%):lla. Raja-arvoinen EF todettiin vastaavasti 38/62 (61%):lla ja 33/62 (53%):lla. Tutkittavilla oli matalampi EF molemmissa kammioissa. Vasemman kammion pinta-alaan suhteutetut tilavuudet olivat normaalia suuremmat. Oikeassa kammiossa loppusystolinen tilavuus oli viitearvoihin verrattuna normaalia suurempi. Myöhäistä gadolinium-tehostumista paikallisen fibroosin merkkinä ei todettu yhdelläkään. Osatyössä II todettiin 63:lla tutkittavalla, jotka eivät olleet saaneet sydämeen kohdistunutta sädehoitoa, matalampi vasemman kammion EF (57% vrt. 60%, p = 0.003) ja suurempi pinta-alaan suhteutettu loppu-systolinen tilavuus (31 vrt. 28 ml/m2, p = 0.001) terveisiin verrattuna. Sydämeen kohdistunutta sädehoitoa saaneilla oli korkeammat dyssynkronia-indeksit 12 segmentin analyysissa terveisiin verrattuna (Tmsv12-SD: 1.76% vrt. 1.11%, p = 0.008, Tmsv12-Dif: 5.92% vrt. 3.85%, p = 0.007). Pitkäaikaisselviytyjistä 58:lle tehtiin kaikki kuvantamistutkimukset, eikä yhdelläkään heistä todettu poikkeavuutta vasemman kammion supistuvuudessa M-mode-menetelmällä tutkittuna. Sen sijaan 6/58 (10%):lla oli poikkeava vasemman kammion EF kolmiulotteisessa ultraäänessä ja 45/58 (78%):lla sydämen magneettitutkimuksessa. Osatyössä III 4/76 (5%):lla todettiin poikkeavan korkea B-tyypin N-terminaalinen propeptidin taso yhdistettynä poikkeavaan vasemman kammion EF:oon ja loppu-systoliseen tilavuuteen sekä antrasykliinikardiomyopatian riskitekijöihin. Troponiinispesifejä autovasta-aineita todettiin 4/75 (5%):lla, jotka olivat saaneet melko vähäisiä antrasykliini-määriä. Heillä todettiin kuitenkin poikkeavuutta vasemman kammion EF:ssa ja loppu-systolisissa tilavuuksissa. Kaikilla 76:lla tutkittavalla oli normaalit troponiini-pitoisuudet kolmella eri menetelmällä tutkittuna. Osatyössä IV todettiin lapsuusiän syövän sairastaneilla alentunut systolinen ja diastolinen pitkittäistoiminta sekä vasemmassa että oikeassa kammiossa mitraali- ja trikuspidaali-läppärenkaan pitkittäisliikettä kuvaavalla TMAD- sekä kudosdoppler-menetelmällä tutkittuna. Vasemman ja oikean kammion systolista pitkittäistoimintaa kuvaavat TMAD-arvot (MAD mid% ja TAD mid%) olivat matalammat syövän sairastaneilla terveisiin verrattuna (15.4% vrt. 16.1%, p = 0.049 ja 22.5% vrt. 23.5%, p = 0.035). Sydämeen kohdistunutta sädehoitoa saaneilla oli matalin MAD mid% verrattuna vain antrasykliiniä saaneisiin (13.8% vrt. 15.6% p = 0.031) tai terveisiin verrokkeihin (16.2% p = 0.002). Mitraali- ja trikuspidaali-läppärenkaan pitkittäisliikkeet korreloivat sydämen magneettitutkimuksella ja kolmiulotteisella ultraäänellä mitattujen kammiotilavuuksien kanssa. Johtopäätökset: Suurella osalla antrasykliineille altistuneista lapsuusiän syövän pitkäaikaisselviytyjistä oli viitteitä sydämen alentuneesta systolisesta tai diastolisesta toiminnasta uusilla kuvantamismenetelmillä tutkittuna, myös ilman sydämeen kohdistunutta sädehoitovaikutusta. Kolmiulotteinen ultraääni, kudosdoppler, TMAD-analyysi ja B-tyypin N-terminaalinen propeptidi antoivat lisätietoa sydänhaittavaikutuksista pelkkään perinteiseen ultraäänitutkimukseen verrattuna. Sydämen magneettitutkimus on hyödyllinen lisä, jos ultraääninäkyvyys on riittämätön, tai jos herää epäily oikean kammion toiminnanhäiriöstä. Enemmistöllä pitkäaikaisselviytyjistä on viitteitä sydänhaittavaikutuksista herkillä menetelmillä tutkittuna, vaikka erityisesti sädehoidon käytön vähentäminen näkyy jo tässä potilasryhmässä. Vaikka tutkitut lapsuusiän syövän sairastaneet olivatkin vähäoireisia, he tarvitsevat säännöllisen sydänseurannan ja hyötyvät sydän-terveellisten elintapojen ohjauksesta.Background: As a result of steady development over 80% of patients will survive childhood cancer. As these survivors have a long life expectancy, efforts are being made to minimize treatment-related long-term effects. Anthracycline-induced cardiomyopathy may not become symptomatic until years after exposure. Advances in cardiac imaging provide us with new, more sensitive methods for the necessary screening. Aims: The aims of this study were, firstly, to evaluate the incidence and prevalence of treatment-related, and especially anthracycline-induced cardiotoxicity using modern cardiac imaging and biomarkers among childhood cancer survivors (CCSs) treated in the modern era, and secondly, to assess whether new cardiac diagnostic techniques offer any advantage over the conventional methods in screening for anthracycline-induced cardiotoxicity. Subjects and methods: A total of 76 anthracycline-exposed CCSs comprising 42 females and 34 males, treated between 1993 and 2006, participated in this study. Their status was assessed at a mean age of 14.3 (range 7.2–20.0) years and after a median follow-up time of 7.1 (range 5.0–18.0) years after the end of the primary cancer therapy. Their median cumulative anthracycline dose was 224 (range 80–454) mg/m2. Of the survivors, 10 (13%) had also been exposed to cardiac irradiation. Study I involved 62 survivors who underwent cardiac magnetic resonance (CMR) imaging. Study II evaluated 71 CCSs, who underwent left ventricular (LV) real-time three-dimensional echocardiography (RT-3DE), 58 of them also CMR. All subjects in Study III were analyzed for serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), cardiac troponin I, cardiac troponin T, high-sensitivity cardiac troponin T, and autoantibodies against cardiac troponin (cTnAAbs). In Study IV, longitudinal cardiac function was assessed by conventional echocardiography, tissue Doppler imaging (TDI), and speckle tracking echocardiography for tissue motion annular displacement (TMAD) analysis. Studies II and IV used gender-, age-, and body surface area (BSA) -matched healthy controls for the echocardiographic parameters. Results: In Study I, 11/62 (18%) of the survivors had an abnormal left ventricular (LV) and 17/62 (27%) had an abnormal right ventricular (RV) ejection fraction (EF) in CMR. A subnormal LV EF was found in 38/62 (61%), and RV EF in 33/62 (53%). The survivors had a lower CMR-derived LV EF and larger BSA-indexed LV volumes compared with the age- or gender-specific reference values. Their CMR-derived RV EF was lower and RV end-systolic volume (ESV) larger than the gender- and age-specific reference values. None of the 62 CCSs with CMR had late gadolinium enhancement as a sign of focal fibrosis. In Study II, those not exposed to cardiac irradiation had a lower RT3-DE derived LV EF (57% vs. 60%, p = 0.003) as well as a larger BSA-indexed LV ESV (31 vs. 28 ml/m2, p = 0.001) than their controls. The eight exposed to cardiac irradiation had higher dyssynchrony indices for the 12 segments than their healthy controls (Tmsv12-SD: 1.76% vs. 1.11%, p = 0.008, Tmsv12-Dif: 5.92% vs. 3.85%, p = 0.007). In Study II, of the 58 CCSs with all imaging performed, none had abnormal fractional shortening by M-mode, but 6/58 (10%) had an abnormal LV EF by RT-3DE and 45/58 (78%) by CMR. In Study III, 4/76 (5%) had an abnormal NT-proBNP, associated with an abnormal LV EF and enlarged LV ESVs by CMR, and risk factors for anthracycline-induced cardiomyopathy. cTnAAbs were detected in 4/75 (5%) of those with low anhtracycline doses associated with an abnormal LV EF and enlarged LV ESVs by CMR. All CCSs had normal cardiac troponin levels by the three different methods used. Study IV showed a decreased systolic and diastolic longitudinal function in LV and RV by TDI and TMAD methods compared with the controls. TMAD values describing the LV and RV systolic longitudinal function (MAD mid% and TAD mid%, respectively) were lower among CCSs than controls (15.4% vs. 16.1%, p = 0.049 and 22.5% vs. 23.5%, p = 0.035, respectively). Those exposed to cardiac irradiation had the lowest MAD mid% values compared with the unexposed survivors (13.8% vs. 15.6%, p = 0.031, respectively) or matched controls (16.2%, p = 0.002). The mitral and tricuspid annular midpoint displacements correlated with the CMR- and RT-3DE-derived volumes. Conclusion: A great proportion of CCSs exposed to anthracyclines with or without cardiac irradiation show signs of impaired systolic and diastolic function in LV and RV in modern imaging. In addition to conventional echocardiography, RT-3DE, TDI, TMAD analysis and NT-proBNP offer additional information on cardiac function and cardiotoxicity. CMR is a useful supplementary tool in cases with a suboptimal acoustic window, or if RV dysfunction is suspected on the basis of symptoms or echocardiography. The majority of CCSs demonstrate signs of cardiotoxicity under sensitive screening. Even while asymptomatic, CCSs remain in need of a regular cardiac follow-up and benefit from active life-style counseling