DNAJB6-geenimutaatioon liittyvä LGMD1D-lihasdystrofia - kliininen ilmiasu

Lihasrappeumasairaudet ovat perinnöllisiä sairauksia, joissa lihassyyt kuolevat ennenaikaisesti ja lihaskudos korvautuu rasva- ja sidekudoksella. Seurauksena on lihaksen surkastuminen ja heikkeneminen. Satu Sandellin väitöstutkimus käsittelee DNAJB6-geenin mutaatiosta johtuvan lihasdystrofiasairauden kliinistä kuvaa ja patome-kanismeja. Hartia-lantiorenkaan lihasdystrofia (limb-girdle muscular dystrophy, LGMD) on tautiryhmä, jossa lihasheikkous kohdistuu pääasiassa raajojen tyviosien lihaksiin. Tautiryhmä jaetaan vallitsevasti (LGMD1) ja peittyvästi (LGMD2) periytyviin tautimuotoihin. Nämä sairaudet ovat kaiken kaikkiaan harvinaisia, ja vallitsevasti periytyviä tautimuotoja on vain vähän verrattuna peittyvästi periytyvien muotojen yleisyyteen. Ennen vuotta 2008 ei tiedetty LGMD1D-sairautta esiintyvän myös Suomessa. Suurehkon pirkanmaalais-satakuntalaisen perheen kohdalla oli tiedossa hitaasti etenevä, vallitsevasti periytyvä hartia-lantiolihasdystrofia kolmen sukupolven ajalta. Tämän ja toisen, pienemmän suvun kohdalla paljastui geneettinen kytkentä, joka sopi 1990-luvulla Yhdysvalloissa raportoituun kahden suvun lihasdystrofiageenipaikannukseen kromosomissa 7q36. Taudin ilmiasusta ei kuitenkaan oltu aiemmin raportoitu tarkempia tietoja. Tutkimuksen tavoitteeksi asetettiin kuvata taudin tarkempi ilmiasu, sen tyypilliset kliiniset piirteet, lihasten kuvantamis- ja patologialöydökset, tarken-taa kromosomaalista kytkentäaluetta sekä selvittää sairauden geenivirhe. LGMD1D periytyy vallitsevasti ja sen syyksi paljastui DNAJB6-geenin mutaatiovirhe, joka oli kaikilla tämän aineiston suomalaisilla potilailla sama. Vielä ei ole varmuutta siitä, miksi elimistössä kaikissa kudoksissa runsaana esiintyvän DNAJB6-proteiinin geenivirhe aiheuttaa sairauden juuri lihaskudokseen. Lihaksessa DNAJB6:n toimin-ta liittyy proteiinien laaduntarkkailujärjestelmän toimintaan. Vuonna 2010 julkaistiin Sandellin väitöstutkimukseen liittyvä ensimmäinen kattava kliininen kuvaus LGMD1D-sairauden ilmiasusta. Tutkituissa perheissä sairaus alkoi myöhäisellä aikuisiällä, joskus vasta yli 60-vuotiaana, ja eteni hitaasti. Tyypillisin ensioire oli reisilihasheikkous. Lähes kaikki potilaat säilyttivät itsenäisen liikkumiskyvyn pitkänkin sairastamisen jälkeen, jopa kahdeksankymmen vuoden ikään asti. Joillakin potilailla oli lievää puhe- tai nielemisvaikeutta. Yhdeksi sairauden tunnusomaiseksi piirteeksi paljastui lihasten magneettikuvauslöydös vuonna 2012, mikä johti useiden uusien potilaiden välittömään löytymiseen, kun kuvauslöydöksen perusteella voitiin edetä suoraan geneettiseen analyysiin. Tyypilliset lihasbiopsialöydökset raportoitiin vuonna 2014, ja myös näiden perusteella löydettiin uusia tapauksia. Tutkimuksen edetessä osoittautui, että LGMD1D on Suomen yleisin vallit-sevasti periytyvä hartia-lantiolihasdystrofia. Potilasmäärä on vielä pieni, mutta tiedossa on jo, että taudin kliininen kirjo tulee laajentumaan jatkossa uusien mutaatioiden löytymisen myötä. Lihassairauksien diagnostiikan parantaminen on ensiarvoisen tärkeää paitsi lääketieteelliseltä myös inhimilliseltä kannalta. Jokaisella lihassairauspotilaalla on oikeus tietää, mikä on hänen tautinsa perimmäinen syy, miten hänen sairastamansa lihassairaus todennäköisimmin etenee, miten se periytyy, liittyykö siihen liitännäissairauksia kuten hengitys- ja sydänkomplikaatioita, joita voidaan ennakoivasti hoitaa, ja onko sairaus elinikää lyhentävä. Vaikka sairaudelle ei parannuskeinoa lähitulevaisuudessa löytyisikään, on potilaan tärkeää saada sairaudelleen lopullinen ja täsmällinen diagnoosi.This study was designed to elucidate the clinical phenotype of Limb-girdle muscular dystrophy 1D (LGMD1D), a chaperonopathy caused by mutated DNAJB6. Muscular dystrophies are by definition inherited disorders causing progressive weakness and loss of skeletal muscle. Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) is one category of muscular dystrophies with preferential weakness of proximal muscle groups. LGMDs are divided in two groups based on their inheritance: autosomal dominant LGMD1 and autosomal recessive LGMD2. Dominantly inherited forms are very rare diseases. Before year 2008 LGMD1D was not known to exist in Finland. However, a large family from Pirkanmaa region had been identified with an unknown, dominantly segregating slowly progressive LGMD phenotype. In this and another smaller family we were able to confirm genetic linkage to chromosome 7q36, a muscular dystrophy gene locus reported earlier. However, the clinical features of this 7q36-linked myopathy had not been detailed. With this study we describe typical clinical features, the muscle imaging,pathology and laboratory findings, we narrowed the genetic linkage and finally unraveled the genetic defect underlying the disease. In 2010 we published the first larger clinical report of the LGMD1D disease as being typically late-onset, slowly progressive, and rarely resulting in loss of ambulation, and without cardiac or respiratory involvement. We later reported pathognomonic muscle imaging findings which, in fact, facilitated the recognition of new families. Distinct muscle biopsy findings also helped the identification of more patients and refining the morphological pathomechanism of the disease. In 2012 we reported that LGMD1D is caused by dominant mutations in the co-chaperone DNAJB6. It is still not fully understood why the defect DNAJB6, ubiquitously expressed in all tissues, causes damage to the muscle tissue only. As a co-chaperone DNAJB6 is connected to the functions of protein quality control and turnover. LGMD1D proved to be the most common dominantly inherited limb-girdle muscular dystrophy in Finland. While the total number of patients is still small, the clinical spectrum of the disease is already expanding with new mutations identified. Improved diagnostic methods are important not only from the medical point of view, but also from human perspective.Muscle disease patients have the right to know the exact cause of their disease, how the disease in likely to progress, whether it in genetic, and to know the possible additional complications that can be prevented or proactively cared for by appropriate management. Even if the cure for the disease might lie in the future, it is important for the patient to know the final diagnosis also in order to avoid false treatments due to misdiagnosis