Itusolukasvaimet- Biologia, Kliininen Ilmeneminen ja Epidemiologia

Itusolukasvaimet ovat harvinainen ja monimuotoinen ryhmä hyvän- ja pahanlaatuisia kasvaimia, joiden katsotaan saavan alkunsa ns. alkuitusolusta. Vaikka koko väestössä pahanlaatuiset itusolukasvaimet ovat harvinaisia (vain n. 0.7 % kaikista syövistä), alle 30-vuotiaiden syövistä jo 11 % on itusolusyöpiä. Lisäksi pahanlaatuiset kiveksen itusolukasvaimet ovat 20–40-vuotiaden, etnisesti kaukasialaisten miesten syövistä yleisimpiä. Niiden ilmaantuvuus teollisuusmaissa on kasvanut, ja syy ilmaantuvuuden kasvuun on suurelta osin epäselvä. Useita, mm. ympäristöön liittyviä riskitekijöitä on kuitenkin esitetty yleistymisen syyksi. Itusolukasvainten molekulaarinen perusta on avoin. Vastasyntyneiden tavallisin kasvain, ns. sakrokokkygeaalinen teratooma (sacrococcygeal teratoma, SCT), on tyypillinen ja useimmiten hyvänlaatuinen itusolukasvain. SCT voidaan jaotella kasvaimen sijainnin, histologian ja koostumuksen mukaan. Kasvain todetaan nykyisin yleensä jo raskaudenaikaisissa ultraäänitutkimuksissa. Raskauden ja sikiön kannalta huonoja ennustetekijöitä ovat mm. kasvainkudoksen kiinteys ja runsas verisuonitus sekä kasvaimen nopea kasvu. Elävänä syntyneillä lapsilla, jotka leikataan pian syntymän jälkeen, on erinomainen ennuste. Osalla kasvaimista on kuitenkin taipumus uusiutua, ja vähintään 50 % uusiutumisista on pahanlaatuisia. Tästä syystä sekä mahdollisten tuumoriin ja leikkaukseen liittyvien toiminnallisten pitkäaikaisongelmien löytämiseksi potilaita seurataan kliinisesti useiden vuosien ajan. Väitöskirjatyö koostui neljästä itsenäisestä osasta. Ensimmäinen osatyö (I) perustui prospektiiviseen tuumorimarkkeri-seurantatutkimukseen. Kaikki Helsingin Lasten ja Nuorten Sairaalassa vuosina 1986–2008 todetut ja hoidetut SCT-potilaat (n=33) otettiin mukaan tutkimukseen, ja he kävivät säännöllisesti seurannassa Lastenklinikalla. Keskityimme erityisesti poikkeavien verikoearvojen ja kasvaimen uusiutumisen mahdolliseen yhteyteen. Alfa-fetoproteiinin (AFP) on jo aiemmin todettu ennustavan pahanlaatuisia uusiutumisia. Ensimmäisen osatyön tulokset osoittivat lisäksi, että koholla oleva seerumin CA 125 saattaa ennustaa hyvänlaatuisia uusiutumisia. Näin ollen suosittelemme näiden kahden tuumorimarkkereiden käyttöä seurannassa. Toinen osatyö (II) perustui Suomen Syöpärekisterin tietoihin, ja siinä määritettiin pahanlaatuisten itusolukasvainten ilmaantuvuus (insidenssi), histologinen jakautuminen ja sijainnit miehillä ja naisilla. Tutkimukseen otettiin mukaan kaikki Suomessa vuosina 1969–2008 todetut itusolusyövät (yli 3000 tapausta). Tämän osatyön tärkeimmät löydökset olivat, että sekä itusolukasvainten ilmaantuvuudessa että histologisessa ja sijainnin jakautumisessa on eroja miesten ja naisten välillä. Kiveksissä ja munasarjoissa esiintyvien itusolukasvainten ilmaantuvuus 15–44-vuotiailla miehillä on nousussa, kun taas naisilla vastaavaa nousua ei todettu. Näin ollen itusolukasvainten riskitekijät ovat todennäköisesti erilaisia miehillä ja naisilla. Osatyö III oli jälleen rekistereihin perustuva, ja siinä selvitettiin SCT:n vallitsevuus (prevalenssi) Suomessa, ja lisäksi SCT:n vaikutukset raskauden kulkuun. Tutkimus sisälsi kaikki SCT-tapaukset, mukaan lukien elävänä ja kuolleena syntyneet sekä sikiöindikaatiolla tehdyt raskauden keskeytykset. Tapaukset haettiin THL:n Epämuodostumarekisteristä, josta saatiin myös tietoa tapausten muista anomalioista. Lisätietoja haettiin myös THL:n Syntymärekisteristä sekä Suomen Syöpärekisteristä. Tämä osatyö osoitti, että SCT:n syntymähetken vallitsevuus (birth prevalence) Suomessa on n. 1:15 000, mikä on huomattavasti enemmän kuin aiemmin on raportoitu muista maista. Liitännäispoikkeavuuksia todettiin kolmasosalla tapauksista, ja 28 % tapauksista (pois lukien keskeytykset) joko syntyi kuolleena tai menehtyi vastasyntyneisyyskaudella. Neljäs osatyö (IV) oli epidemiologinen analyysi itusolukasvaimista lapsilla ja nuorilla (0-19-vuotiaat) Suomessa vuosina 1969–2008. Analysoimme yhteensä 334 pahanlaatuisen itusolukasvaimen Syöpärekisteritiedot, ja keskityimme tuumorin histologiaan, sijaintiin ja levinneisyysasteeseen diagnoosihetkellä. Laskimme lisäksi eloonjäämisluvut kahdelle peräkkäiselle ajanjaksolle. Tämä osatyö osoitti, että itusolukasvainten osuus kaikista lasten ja nuorten pahanlaatuisista kasvaimista on noussut, pääasiassa teini-ikäisten kiveskasvainten osalta. Ilmaantuvuuden muutosten analysointi oli kuitenkin haasteellista, sillä lapsilla ja erityisesti tytöillä näitä kasvaimia esiintyy hyvin vähän. Loppupäätelmänä voidaan todeta, että tämä tutkimus muodostaa kattavan analyysin lasten ja aikuisten itusolukasvaimista. Epidemiologisia rekisteritutkimuksia on mahdollista toteuttaa vain sellaisissa maissa, joissa on luotettava kansallinen rekisterijärjestelmä. Tästä syystä tutkimuksemme on merkittävä lisä aiempiin itusolukasvaimia käsitteleviä väestöpohjaisiin tutkimuksiin. Koska itusolukasvaimet ovat hyvin harvinaisia lapsilla, tutkimuksen laajentaminen esim. yhteispohjoismaiseksi voisi helpottaa jopa pienten ilmaantuvuuden muutoksien toteamista ja näiden tuumoreiden biologisen taustan ymmärtämistä.Germ cell tumors (GCTs) are a heterogeneous group of malignant and non-malignant neoplasms putatively originating from the same precursor, the primordial germ cell. Malignant GCTs are rare, comprising only 0.7% of all cancers. However, among individuals aged less than 30 years the proportion of GCTs among all malignancies is 11%. Furthermore, malignant testicular GCTs are the most frequent malignancies in Caucasian men aged 20 to 40 years. This incidence has increased in industrialized countries during recent decades, the reason for this remaining largely unclear. However, several risk factors, including environmental, have been proposed. The molecular basis of GCTs is undefined. The most common of all neonatal tumors, sacrococcygeal teratoma (SCT), is a typical and most often benign GCT. Sacrococcygeal teratomas can be classified by location, histology and composition of the tumor. The tumor is usually detected during antenatal ultrasound examinations, and solidity and high vasculature as well as rapid growth are regarded as predictors of a poor outcome. Surviving children who undergo prompt surgery after birth have an excellent prognosis. However, a proportion of SCTs have a tendency to recur, at least 50% of the recurrences being malignant. Thus, and in order to detect possible long-term functional problems related to the tumor and the surgery, these children are followed up for several years after the initial surgical treatment. This thesis comprises four publications. Study I was based on a prospective scheme of serial serum tumor marker evaluations. All children with SCT diagnosed and treated at Helsinki University Hospital between 1985 and 2006 (n=33) were included in the study, and made regular follow-up visits. The focus of attention was the possible relationship between abnormal sample values and cases with recurrences. This study showed that the role of multiple markers in the follow-up of SCT is limited. In addition to the viability of alpha-fetoprotein (AFP) as a marker in detecting malignant recurrences, we found that elevated serum CA 125 may indicate non-malignant recurrences, and thus recommend monitoring of these two tumor markers at follow-up visits. The second study (II) was based on the national Finnish Cancer Registry data, and assessed the incidence, histological distribution and locations of malignant GCTs in both sexes. The study included essentially all malignant GCTs encountered in Finland in 1969-2008 (over 3000 cases). The main findings in study II were that there are significant differences in both the GCT incidences and distribution of morphologies and locations between men and women. The incidence of gonadal GCTs in Finland is increasing in men between 15-44 years of age whereas no such changes are seen in figures for women. The risk factors for GCTs are thus likely to differ between the two sexes. Study III was again register-based, and evaluated the prevalence of SCT in Finland, along with the effects of SCT on pregnancy outcome. All SCT cases, including live births, stillbirths and terminations of pregnancy on fetal indications were identified in the Finnish Register of Congenital Malformations, along with data on associated abnormalities. The Medical Birth Register and the Finnish Cancer Registry were used as additional data sources. This study revealed the birth prevalence of SCT in Finland to lie at 1:15 000, markedly higher than previously reported in other countries. Associated abnormalities were found in a third of cases, and 28% (excluding terminations) were stillborn or succumbed perinatally. Finally, the fourth study (IV) comprised an epidemiological analysis of GCTs in the pediatric and adolescent population (0-19 years of age) in Finland in 1969-2008. Data on 334 malignant GCTs obtained from the Finnish Cancer Registry were analyzed, focusing on histology, location and stage of the tumor at diagnosis. Additionally, the 5-year survival rates were calculated for the two consecutive study periods. The study revealed the proportion of malignant GCTs of all malignancies among children and adolescents to be increasing, mainly due to the increase in testicular GCTs in adolescents. However, the limited number of cases in children, especially girls, made analysis of incidence trends difficult. In conclusion, this study comprises a comprehensive analysis of pediatric and adult germ cell tumors. Epidemiological register studies are only feasible in countries with reliable national registering, and our data thus add to the limited population-based literature on these tumors. As these GCTs in children are very rare, extension of the study population to e.g. the Nordic scale would enhance detection of even minute incidence trends and insights to biological background of these tumors