Genetic and Environmental Influence on Asthma and Related Phenotypes

Astman ja allergisten sairauksien yleistyminen on havaittu kaikkialla teollisuusmaissa. Kaksosilla tehtyjen tutkimusten perusteella on voitu osoittaa, että sairastumisalttius on suurelta osin perinnöllistä. Yleensä tarvitaan myös laukaiseva tekijä, joka tuo oireilun esiin. Epidemiologisissa tutkimuksissa onkin pystytty tunnistamaan lukuisia elinympäristöön ja elintapoihin liittyviä tekijöitä, jotka vaikuttavat astmariskiin. Viime vuosina on etsitty sairastumisalttiuteen vaikuttavia geenejä. Astma ja allergia ovat ns. monitekijäisiä tauteja eli alttius sairastua riippuu useista eri geeneistä. Geenitutkimus on jo syventänyt tietoa näiden sairauksien kehittymisestä ja luonut mahdollisuuksia uusien hoito- ja diagnoosimenetelmien kehittämiselle. Yksi keskeinen kiinnostuksen alue on allergisen tulehdusreaktion laadun ja voimakkuuden säätely. Tutkimuksessa selvitettiin tulehdusreaktiota säätelevien geenien IL1A, IL1B ja IL10 merkitystä aikuisten astma- ja allergia-alttiuteen, sekä näiden geenien osuutta sairauden vaikeusasteen määräytymisessä. Työ tehtiin kandidaattigeenimenetelmää käyttäen 650 henkilön väestöpohjaisessa tutkimusjoukossa. Tutkituista geeneistä IL1A:n havaittiin olevan yhteydessä allergisuuteen ja astmaoireita vaikeuttavaan nenän polyyppitautiin, kun taas IL1B vaikutti astmariskiin miehillä. IL10 geenillä ei näyttäisi olevan selvää vaikutusta astmariskiin, mutta se osallistuu astman vaikeusasteen määräytymiseen. Lisäksi tutkimuksessa arvioitiin ympäristötekijöiden vaikutusta aikuisten astmariskiin vertaamalla sairauden ilmaantuvuutta eri ammattiryhmissä. Tämä tehtiin seuraamalla rekisteritietojen perusteella koko suomalaista työssä käyvää väestöä 1986-1998. Tuona aikana todettiin tutkimusjoukossa kaikkiaan 49575 uutta astmatapausta. Työympäristöön liittyvät tekijät selittävät paljon suuremman osan astmatapauksista kuin aikaisemmin on oletettu (29% miehillä ja 17% naisilla). Koska astma on yksi yleisimmistä pitkäaikaisista sairauksista on havainnon kansanterveydellinen merkitys huomattava. Ammattiympäristön aiheuttamien astmatapauksien vähentäminen on merkittävä työsuojelullinen haaste tulevaisuudessa. Ensivaiheen tulehdusreaktiota säätelevillä geeneillä näyttää siis olevan merkittävä osuus astman ja allergisten sairauksien kehittymisessä ja vaikeusasteen määräytymisessä. Tutkimuksessa tehdyt havainnot ovat uusia ja niiden pohjalta on jo aloitettu jatkotutkimuksia, joilla pyritään tarkemmin selvittämään havaintojen merkitys yksilö- ja väestötasolla. Tulevaisuudessa potilaille saatetaan valita sopivin hoito heidän perintötekijöidensä perusteella.Background: Various environmental and hereditary factors affect asthma risk. The immunological defence against antigens is initiated by antigen presenting cells, which induce a primary inflammatory reaction. Interleukin-1 (IL-1) and IL-10 are among the key mediators of this reaction and polymorphism in their genes can contribute to the development of appropriate or undesirable (asthmatic or allergic) inflammation. Aims: To assess the effect of environmental factors on asthma risk by comparing the asthma incidence in different occupational groups; to investigate the effect of polymorphism in genes IL1A, IL1B and IL10 on asthma and related phenotypes; to ascertain whether sensitisation to common allergens differs between adult asthmatics and controls. Subjects and methods: The grant for special reimbursement for anti-asthmatic medication from the Social Insurance Institution of Finland was used as asthma criterion. Case ascertainment was evaluated from the case records of 205 asthmatics. The entire 25- to 59-year-old employed population of Finland was followed 1986-1998 to estimate the effect of work-related factors on asthma incidence. Genetic studies were made in a population-based sample of 245 asthmatics and 405 matched controls. The data from allergy testing, spirometry and other laboratory measurements were obtained for all subjects. The base exchange polymorphisms IL1A(+4845G>T), IL1B(-511C>T), IL10(-819C>T), IL10(-1082G>A) and IL10(-592C>A) were analysed using standard methods. Results: There were 49575 new cases of asthma during the follow-up. The overall attributable fraction of work-related exposure was 29% for men and 17% for women. The incidence of asthma was higher in women (2.47/1000/year) than in men (1.65/1000/year). The age-adjusted risk was increased especially in agricultural and industrial occupations. IL1B gene was associated with asthma in men, heterozygotes running a lower risk (OR 0.5). IL1A was associated with atopy in controls and with nasal polyposis in asthmatics. The functioning of the IL10 haplotypes, which are involved in the regulation of IL-10 levels, were found to differ between asthmatics and controls. IL10 seems to participate in the regulation of eosinophil counts and IgE levels without effect on asthma susceptibility. Sensitisation to some of the allergens studied (e.g. animals, tree and grass pollens) was more common among asthmatics than controls. Conclusions: Occupational factors are implicated in asthma in adults much more than previously assumed. The genes coding for inflammatory cytokines IL-1 and IL-10 seem to be associated with severity of asthma. IL1A is associated with atopy and nasal polyposis. Further, IL1B is associated with asthma in men