Causes and consequences of mammographic parenchymal patterns

Rintasyöpä on suomalaisten naisten yleisin ja lisääntymässä oleva syöpämuoto. Vuosittain yli 3000 naisella diagnosoidaan rintasyöpä. Rinnan kuvantamismenetelmistä yleisin on mammografia eli rinnan röntgenkuvaus. Jo 1960-luvulla Ingleby and Gershon -Cohen esittivät ensimmäiset havainnot mammografiakuvan perusteella määritellyn rinnan rauhasrakenteen ja rintasyövän välisestä yhteydestä. 1976 Wolfe kehitti mammografiakuvassa havaitun rauhasrakenteen luokituksen (4 luokkaa) ja osoitti, että mammografiakuvan perusteella tiivisrintaisiksi luokitelluilla naisilla on yli 20-kertainen rintasyöpävaara. Myöhemmin tehdyissä tutkimuksissa vaara on ollut vain noin kaksinkertainen. Poikkileikkaustutkimuksissa on havaittu, että rintarauhasen rakenne on yhteydessä moniin rintasyövän riskitekijöihin. Selvittämättä on, onko rinnan rauhasrakenteella itsenäinen merkitys rintasyövän riskitekijänä vai selittyykö lisääntynyt vaara korrelaatiolla muihin riskitekijöihin. Rintarauhasen rakenne saattaa myös muuttua naisen elinaikana. On tärkeää tietää vaikuttavatko rintasyövän muut riskitekijät näihin muutoksiin ja liittyykö rakenteen muutokseen lisääntynyt rintasyöpävaara. Väitöskirjatyöni tarkoituksena oli tutkia, mitkä tekijät ovat yhteydessä rinnan rauhasrakenteen muutoksiin, rintasyöpävaaraa eri rauhasrakenneluokissa sekä rauhasrakenteen ja hormonikorvaushoidon yhteisvaikutusta rintasyöpävaaraan. Tutkimusaineisto perustuu Kotkan keskussairaalapiirin alueella aikavälillä 1982- 1990 järjestettyyn rintasyövän mammografiaan perustuvaan seulontakokeiluun. Kokeilualueelle kuului kaikkiaan 13 kuntaa, joissa asuvat vuosina 1936, 1938, 1940 ja 1942 syntyneet 4163 naista tunnistettiin väestörekisterikeskuksen kautta ja kutsuttiin henkilökohtaisin kirjein seulontoihin kahden vuoden välein. Tiedot näillä naisilla ilmaantuneista rintasyöpätapauksista saatiin Suomen Syöpärekisteristä. Tätä tutkimusta varten Kotka-aineiston naisia seurattiin vuoden 1993 loppuun asti. Jokaisella seulontakerralla seulottavilta kysyttiin taustatietoja, kuten kuukautisten alkamisikää, ensisynnytysikää, raskauksien lukumäärää, pituutta, painoa, e-pillereiden ja hormonien käyttöä. Seulontakerroilla määritettiin myös naisten rintojen rauhasrakenne otettujen mammografiakuvien perusteella Wolfen kehittämän luokituksen mukaisesti. Aineiston tilastollisessa analysoinnissa käytettiin monimuuttujamenetelmiä. Tutkimustulosten mukaan tärkeimmät rauhasrakenteen muutokseen vaikuttavat tekijät olivat ikä, suhteellinen paino, rinnan koko ja raskauksien lukumäärä. Tiiviin rauhasrakenteen omaavilla naisilla oli noin kolminkertainen syöpävaara verrattuna läpikuultavan rauhasrakenteen omaaviin naisiin. Lisäksi tiiviin rauhasrakenteen omaavilla naisilla, jotka saivat hormonikorvaushoitoa oli yli 11-kertainen rintasyöpävaara verrattuna läpikuultavan rauhasrakenteen omaaviin naisiin, jotka eivät käyttäneet hormoneita. Kohonneet vaarasuhteet eivät selittyneet muilla riskitekijöillä. Rinnan rauhasrakenteen muutokset johtuvat sekä vanhenemisesta että elämäntavoista. Rauhasrakenne on myös itsenäinen rintasyövän riskitekijä. Kuitenkaan rinnan rauhasrakennetta ei voida käyttää suunnattuun seulontaan. Hormonikorvaushoidon ja tiiviin rauhasrakenteen rintasyöpävaaraa voimakkaasti lisäävää yhdysvaikutusta tulisi tutkia tarkemmin ennen lopullisten johtopäätösten tekemistä.Population-based pilot screening material (n=4090) from Kotka area was used to evaluate the effect of breast cancer risk factors on the change of mammographic parenchymal patterns and the association of those patterns with the risk of breast cancer. Women under study were 40-47 years old at the entry and were invited to be screened every other year from 1982 to 1990. In each screening round information on breast cancer risk factors was recorded and Wolfe's classification of breast pattern based on mammography was applied. The follow-up was extended up to 1993 for the diagnosis of breast cancer. Logistic regression (I), Cox proportional hazard model (II; III) and Poisson regression model (IV) were used in the analysis of the data. The change to an unfavourable pattern (i.e. P2,DY) by breast cancer risk factors was estimated by using the data of 1890 women with a mammographic pattern either N1 or P1 at the intitial screening. The incidence of an unfavourable pattern was 1.9/100 woman years. After age-adjustment, the risk of change was 2.0 (95% CI 1.0-3.9) among women with hormonal replacement therapy (HRT), 0.6 (95% CI 0.4-0.9) among postmenopausal women, 0.2 (95% CI 0.1-0.4) among women with large breasts and 0.2 (95% CI 0.1-0.3) among women with a large BMI. After multivariate adjustment only the effect of BMI remained statistically significant with risk of 0.2 (95% CI 0.1-0.6) for women with a BMI 25 or more compared to women with a BMI less than 20. (I) The change to a favourable pattern (i.e. N1,P1) by breast cancer risk factors was estimated by using the data of 1947 women whose mammographic parenchymal pattern at the initial screening was unfavourable (either P2 or DY in Wolfe's classification). The incidence of favourable transition was 12.5/100 woman years and it was significantly related to old age, large body mass index (BMI) and multiparity. The relative risk of N1,P1 pattern adjusted for other risk factors for women aged 45 years or more was 1.7 (95% confidence interval (CI) 1.5-1.9) compared to younger women. The adjusted relative risk of N1, P1 pattern among women with a BMI of 25 or more was 2.1 (95% CI 1.6-2.8) compared to women with a BMI of less than 20; women with more than 2 pregnancies had a 30% higher adjusted relative risk (RR=1.3, 95% CI 1.1-1.6) than women with no pregnancies. (II) The relationship between a sequential mammmographic parenchymal pattern and breast cancer was estimated and the results were applied to selective screening using the whole data set. The age-adjusted relative risk of breast cancer was 2.5 (95% CI 1.7-4.9) among women with high risk mammographic parenchymal patterns (P2,DY) at the screening preceding cancer diagnosis compared to women with low risk patterns (N1,P1). Further adjustment for BMI, number of pregnancies and size of the breast increased the risk to 2.8 (95% CI 1.7-4.9). If the mammographic P2,DY patterns had been used for selective screening the sensitivity would have been 49% and specificity 65%. (III) Finally, the joint effect of the mammographic parenchymal pattern and HRT on the risk of breast cancer was evaluated. The use of HRT was not related to the risk of breast cancer (RR=0.7, 95% CI 0.4-1.4) whereas, the mammographic parenchymal pattern was significantly associated with the risk of breast cancer. The age-adjusted relative risk of breast cancer among women with a P2 versus N1 pattern was 2.5 (95% CI 1.3-4.8) and with a DY versus N1 pattern 4.9 (95% CI 1.6-15.1). Women using HRT and with a DY pattern were at substantially increased risk of breast cancer (RR=11.6, 95% CI 2.5-53.6) compared to women not using HRT and with an N1 pattern. However, the synergistic interaction was not statistically significant compared to the expected multiplicative effect. (IV) As a conclusion, the change in the mammographic parenchymal pattern is an indirect indicator of exposures to personal habits and physiological ageing which are known or proposed risk factors for breast cancer. Exogeneous hormones (HRT) are a risk factor for unfavourable change whereas endogenous hormonal or reproductive risk factors for breast cancer are related only to favourable change. Furthermore, the mammographic parenchymal pattern is also an independent risk factor for breast cancer but it is not strong enough to be used as a criterion for selective screening. The results related to a high risk of breast cancer among women with high risk patterns and using HRT should be confirmed by other studies before concluding whether the DY mammographic parenchymal pattern can be considered as a contraindication of HRT