In silico investigation of the interaction of monoterpene 4-terpineol with GABA A receptor.

Considerando a lacuna atualmente existente nos tratamentos da Epilepsia, que são ineficazes em 30% dos casos, é necessária a busca de novos compostos. O monoterpeno 4-terpineol (4TRP) demonstra ação anticonvulsivante, sendo um potencial fármaco antiepiléptico. O surgimento de novas ferramentas da Bioinformática e da Biologia Computacional tem possibilitado avaliar in silico prováveis interações entre biomoléculas, tais como candidatos a fármacos e proteínas-alvo. Vários anticonvulsivantes atuam por meio de receptores do ácido γ-aminobutírico (aminoácido GABA) e, além disso, o sistema GABAérgico constitui um dos principais alvos estudados na Psicofarmacologia. A partir do indicativo experimental da interação do 4TRP com essa via, este trabalho teve como objetivo contribuir no estudo dos mecanismos de ação do 4TRP por meio do docking molecular com modelos tridimensionais de receptores do GABA tipo A (GABAARs). As estruturas dos enantiômeros do 4TRP foram obtidas na ZINC Database e foram utilizadas estruturas dos GABAARs obtidas por meio de modelagem comparativa. As simulações de docking molecular foram realizadas pelo programa AutoDock 4.2 configurado para uso do algoritmo genético lamarckiano com os parâmetros padrão. Os complexos gerados foram ranqueados em ordem crescente de energia, selecionados os dez primeiros para cada docking e analisados no programa Visual Molecular Dynamics. Para o GABAAR α1β2γ2, o (-)4TRP exibiu a menor energia livre de ligação de -6,25 kcal/mol, enquanto o (+)4TRP, -5,89 kcal/mol. Os melhores complexos sugeriram a interação do 4TRP na porção extracelular da subunidade γ2, indicando um possível sítio de ligação. Em concordância com dados experimentais previamente existentes, o sítio mostrou-se diferente daquele dos benzodiazepínicos. No docking molecular com a subunidade δ, foram obtidas para o (-) e (+)4TRP menores energias livres de ligação de -6,06 e -5,94 kcal/mol, respectivamente. A subunidade γ2 é expressa em seis subtipos do GABAAR já identificados, enquanto a subunidade δ forma quatro subtipos extrassinápticos do receptor e, a partir desses resultados, espera-se a interação do 4TRP com esses subtipos. A interação in silico do 4TRP com os GABAARs, em conjunto com a evidência experimental da relação do fármaco com o sistema GABAérgico e da sua atividade anticonvulsivante indicam que um possível mecanismo de ação do 4TRP no sistema nervoso relaciona-se às subunidades γ2 e δ dos GABAARs. Esses resultados poderão nortear futuros ensaios de investigação da ação do 4TRP e de outros anticonvulsivantes.Considering the current gap in Epilepsy treatments, which are ineffective in 30% of cases, it is necessary to search for new compounds. The monoterpenoid terpinen-4-ol (4TRP) has demonstrated anticonvulsant activity, becoming a potencial antiepileptic drug. The emergence of new tools from Bioinformatics and Computational Biology has made it possible to evaluate in silico interactions between biomolecules, such as drug candidates and target proteins. Several anticonvulsant drugs act through γ-aminobutyric acid receptors (GABAARs), the major inhibitory neurotransmitter in nervous system. In addition, the GABAergic system is one of the main targets studied in Psychopharmacology. There is a experimental evidence of the 4TRP interaction with this pathway. This work aimed to contribute to the study of the pharmacodynamics of 4TRP through molecular docking with three-dimensional models of the GABAARs. The 4TRP enantiomers structures were obtained from ZINC database. GABAARs models obtained by comparative modeling were used in the docking simulations. Those were performed by AutoDock 4.2 configured to use the Lamarckian Genetic Algorithm with default parameters. The generated complexes were ranked in order of increasing energy, selected the top ten for each docking and analyzed in Visual Molecular Dynamics. In the docking with the GABAAR α1β2γ2 subtype, (-)4TRP showed the lowest free binding energy of -6.25 kcal/mol. Whereas (+)4TRP had the lower free binding energy of -5.89 kcal/mol. The best complex showed the interaction of 4TRP with the γ2 subunit extracellular portion. This suggests a putative binding site which is different from the benzodiazepine binding site, in accordance with existing experimental data. In the molecular docking with the δ subunit were obtained for (-) and (+) 4TRP lower free binding energies of -6.06 and -5.94 kcal/mol, respectively. The γ2 subunit is expressed in six identified GABAAR subtypes wheareas the δ subunit forms four GABAAR extrasinaptic subtypes. 4TRP is expected to interact with these subtypes. The 4TRP in silico interaction with GABAARs subtypes, as well as the experimental evidence of its relationship with the GABAergic pathway and its anticonvulsant activity indicates that a putative mechanism of action of 4TRP relates to the GABAARs γ2 and δ subunits. These results will guide future research on 4TRP pharmacodynamics and other anticonvulsants