Síndrome metabólico y melatonina : estudio de dos modelos experimentales en ratas

Resumen: El presente Trabajo de Tesis persiguió analizar y comparar algunas de las secuelas del síndrome metabólico (SM) en dos modelos experimentales en ratas, la ingesta de una dieta hipergrasa y la administración de fructosa en el agua de bebida. La comparación de distintos parámetros del SM en ambos modelos experimentales indicó que comparten secuelas somáticas y bioquímicas relevantes como el aumento de peso corporal y de la PA sistólica, la intolerancia a una sobrecarga de glucosa indicativa de una anormalmente alta resistencia a la insulina y cambios en analitos usados en clínica para el diagnóstico de SM tales como la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia y el aumento en colesterol-LDL. Pudo verificarse que tanto en el SM por ingesta de una dieta rica en grasa como en el producido por la administración de fructosa se detecta una inhibición del eje hipófiso-gonadal de origen testicular, indicado por la inhibición de la secreción de testosterona en presencia de niveles anormalmente elevados de LH circulante. Se analizó también la evolución del SM mediante el estudio de las etapas incipiente y establecida del SM por administración de fructosa, verificándose que existe una etapa inicial de mayor tolerancia a una sobrecarga de glucosa (indicativa de menor resistencia a la insulina), que coexiste con un aumento de PA sistólica y un desarrollo parcial de secuelas dislipémicas (hipercolesterolemia).En el SM por dieta rica en grasas se producen alteraciones en los ritmos diarios de adiponectina, leptina, insulina, glucosa, triglicéridos y colesterol plasmáticos, compatibles con un relevante efecto de la dieta en la sincronización del sistema circadiano. En vista de que la melatonina combina propiedades cronobióticas y citoprotectoras que pueden ser de relevancia en la prevención y el tratamiento del SM estudiamos distintos aspectos de la actividad de la melatonina en los dos modelos experimentales citados. La administración concomitante de melatonina en el agua de bebida fue eficaz para revertir los aumentos de peso y de PA sistólica, la anormal resistencia a la insulina, la dislipemia y la hiperuricemia que se producen tanto en el SM por ingesta de una dieta rica en grasa como en el producido por la administración de fructosa. Este efecto correctivo de la melatonina es ya evidente en la etapa inicial de sensibilidad aumentada a la insulina que se observa en el SM incipiente por administración de 5% de fructosa. La melatonina no corrigió la inhibición del eje hipófiso-gonadal de origen testicular en el SM y mostró una actividad inhibitoria de la síntesis de testosterona cuando se administró a ratas con dieta normal. La melatonina fue eficaz para normalizar las alteraciones en los ritmos diarios de adipocitoquinas y señales metabólicas circulantes que se observan en el SM. En conclusión, debido a sus efectos sobre el sistema circadiano y a sus potentes propiedades citoprotectoras la melatonina puede ser de utilidad terapéutica en el SM.Abstract: The objective of this Doctoral Thesis work was to analyze and to compare some of the consequences of metabolic syndrome (MS) in two experimental models, i.e. rats eating a high fat diet and rats drinking a high fructose solution. The comparison of various parameters of the MS in both experimental models indicated that they share relevant biochemical sequelae such as increased body weight and abnormally high systolic blood pressure, impaired glucose overload (indicative of an abnormally high insulin resistance) and changes in analytes used clinically for the diagnosis of MS like hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hyperuricemia and increased cholesterol-LDL. In both types of MS an inhibition of the pituitary-gonadal at the testicular was detectable, as indicated by the inhibition of the secretion of testosterone in the presence of abnormally high circulating LH. We also analyzed the development of MS by studying the early stage and the established stage of MS brought about by fructose administration, verifying that initially there is a higher tolerance to a glucose load (indicative of lower insulin resistance), which coexists with a increased systolic and partial development of dislipemic sequelae (hypercholesterolemia). In the established SM following a high fat diet, alterations of daily rhythms of circulating adiponectin, leptin, insulin, glucose, triglycerides and cholesterol levels were found, consistent with a significant effect of diet on the circadian timing system. In view that melatonin combines chronobiotic and cytoprotective properties which may be relevant in the prevention and treatment of MS, the activity of melatonin in the two experimental models above cited was examined. The concomitant administration of melatonin in the drinking water was effective in reversing the increase in weight and systolic BP, abnormal insulin resistance, dyslipidemia and hyperuricemia occurring both in MS. The corrective effect of melatonin was already evident at the initial stage of increased insulin sensitivity after the administration of 5% fructose. Melatonin did not correct the inhibition of the pituitary-gonadal axis in MS; rather it showed an inhibitory activity per se on testosterone synthesis in rats fed with a normal diet. Melatonin was effective to normalize the disrupted daily rhythms of circulating adipocytokines and metabolic signals found in MS. In conclusion, the results demonstrate that due to its effects on the circadian system and its potent cytoprotective properties, melatonin could be therapeutically useful in the MS