Revealing DNA dynamics from atomistic to genomic level by multiscale computational approaches

The study of DNA from atomistic to mesoscopic level and connecting different resolution levels constitutes a major challenge since the new millennium. In the early 2000s, experiments could resolve for the first time the structure of the nucleosome in high detail or capture physical contacts in the genome of segments far apart in sequence. At around the same time, the force field development for atomistic nucleic acid simulations reached a peak with parmbsc0 in 2007 and coarse grain nucleosome fiber models emerged. The first decade ended with a remarkable experimental advance in visualizing the whole genome, Hi-C. In the current decade, almost ten years after Hi-C was invented, the structure of the cell nucleus is still a very hot topic. We can now harvest the fruits of the pioneers in the first decade of multi-scale investigation of DNA and connect the different resolution levels to obtain a complete picture of DNA from electron orbitals to genome folding. In this work, we use computational approaches to dissect the different resolution levels, from atomistic MD simulations to mesoscopic secondary chromatin structure modeling. We developed a force-field (parmbsc1) for the accurate description of atomistic DNA dynamics based on quantum mechanical simulations. With the accuracy of parmbsc1, sequence-dependent effects of B-DNA flexibility beyond the base pair level were described and used as a starting point to parametrize a novel helical coarse grain model which shows similar accuracy to the DNA dynamics obtained by atomistic MD, but at much lower computational cost. In a newly developed nucleosome fiber model the coarse grain DNA algorithm is used for the linker DNA description and alongside with a simple mesoscopic characterization of the nucleosome chromatin dynamics can be probed at kilobase scale with a DNA model whose roots lie in the quantum mechanical regime. On top of that, to meet current standards of accessibility and usability of tools, the developed coarse grain DNA and nucleosome fiber model are freely available as stand-alone versions or integrated in a single webserver or large-scale online research environment platform.El estudio del ADN desde la escala atómica a la mesoscópica y la conexión entre dichos niveles de resolución constituye uno de los desafíos mayores del nuevo milenio. Desde el inicio del siglo XX, diversos experimentos han permitido elucidar la estructura del nucleosoma a escala atómica, y por otro lado capturar los contactos entre segmentos del genoma cuyas secuencias se encuentran muy alejadas. En paralelo, el desarrollo teórico de campos de fuerza para la simulación de sistemas atomísticos de ácidos nucleicos logró su primera madurez con la publicación de parmbsc0 en 2007, al tiempo que empezaron a salir publicados los primeros modelos de grano grueso para representar fibras de nucleosomas. La primera década del presente milenio termina con uno de los experimentos más destactados a la hora de visualizar el genoma completo: Hi-C. Actualmente, a casi 10 años del advenimiento del Hi-C, la estructura del núcleo celular sigue siendo un campo muy activo. Es ahora el momento justo para cosechar de los frutos plantados por los pioneros una década atrás y trabajar en la conexión entre los diferentes niveles de resolución logrando una imagen completa y global del ADN en el núcleo celular desde los electrones hasta los cromosomas. En este trabajo, usamos una aproximación computacional para integrar los diferentes niveles de resolución, desde simulaciones atomísticas de Dinámica Molecular hasta el modelado de fibras de cromatina. Desarrollamos un campo de fuerza atomístico (parmbsc1) que reproduce de forma exacta la dinámica del ADN, basado en cálculos de mecánica cuántica. Gracias a la exactitud de parmbsc1, los efectos estructurales secuencia-dependientes a nivel atómico fueron capturados y usados como parámetros para desarrollar un nuevo modelo helicoidal de grano grueso que ha mostrado una exactitud similar con un coste computacional mucho menor. En el modelo de fibra de cromatina, el modelo de grano grueso mencionado anteriormente es usado para simular el comportamiento del ADN “linker” (libre) entre los nucleosomas que son representados de forma simple pero que permiten estudiar fibras a la escala de kilobases con un modelo basado en la mecánica cuántica. Sumado a lo anterior, y para hacer nuestros modelos y herramientas disponibles y accesibles de acuerdo a los estándares actuales, los modelos y métodos desarrollados en esta tesis se distribuyen de forma libre como una versión “stand-alone” o integrado en una plataforma de investigación online