Pharmacological and non-pharmacological therapies for the relief of breathlessness in chronic obstructive pulmonary disease

Rationale. Despite receiving triple inhalation therapy and undergoing pulmonary rehabilitation,approximately 50-90% of adults with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) suffer frompersistent and disabling breathlessness and exercise intolerance. Therefore, adjunct therapiestargeted to improve exertional breathlessness and exercise tolerance are urgently needed to helpoptimize disease management and health outcomes in COPD. Objective. To evaluate the acuteeffects of abdominal binding (AB), immediate-release oral morphine, and inhaled vaporizedcannabis on exertional breathlessness and exercise endurance in symptomatic adults with advancedCOPD. These three therapies were selected to target different mechanistic pathways within theneurophysiological construct of breathlessness, including [1] the neuromuscular efficiency of thediaphragm (AB); [2] neural respiratory drive and central corollary discharge (immediate-releaseoral morphine and inhaled vaporized cannabis); and [3] neuromechanical coupling of therespiratory system (inhaled vaporized cannabis). Methods. Study 1: In a ‘proof of principle study’,we compared the effect AB (sufficient to increase end-expiratory gastric pressure (Pga,ee) by 6.6± 0.6 cmH2O at rest) vs. control (unbound condition) on physiological and perceptual responsesduring a constant-load cardiopulmonary cycle exercise test (CPET) in 12 healthy non-obese men.Study 2: In a randomized crossover trial, we compared the effect of AB (sufficient to increasePga,ee by 6.7±0.3 cmH2O at rest) vs. control (unbound condition) on physiological and perceptualresponses during a constant-load CPET in 20 adults with advanced COPD. Study 3: In arandomized crossover trial, we compared the effect of immediate-release oral morphine (0.1 mg/kgbody weight) vs. placebo (diluted simple syrup) on physiological and perceptual responses duringa constant-load CPET in 20 adults with advanced COPD and chronic breathlessness syndrome.Study 4: In a randomized crossover trial, we compared the effects of 35 mg of inhaled vaporizedcannabis (18.2% delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), <0.1% cannabidiol (CBD)) vs. 35 mg ofplacebo (0.33% THC, <0.99% CBD) on physiological and perceptual responses during a constantloadCPET in 16 adults with advanced COPD. Results. Studies 1 and 2: Compared to the unboundcondition, AB enhanced neuromuscular efficiency of the diaphragm during exercise, but had noeffect on exertional breathlessness and exercise endurance in healthy adults and in adults withCOPD. Study 3: Compared with placebo, oral morphine had statistically significant and clinicallymeaningful improvements on exertional breathlessness and exercise endurance in adults withadvanced COPD and chronic breathlessness syndrome. These improvements were [1]accompanied by small decreases in minute ventilation, breathing frequency and neural respiratorydrive; and [2] most pronounced in adults whose exercise capacity was limited primarily byintolerable breathlessness. Study 4: Compared to the control treatment, inhaled vaporized cannabishad no clinically meaningful positive or negative effect on any of the physiological and perceptualoutcomes measured at rest and during CPET. Conclusion. Immediate-release oral morphine, butnot AB or inhaled vaporized cannabis improved exertional breathlessness and exercise endurancein symptomatic adults with advanced COPD. The collective results of this thesis suggest that, afteroptimizing disease modifying therapy (i.e., inhaled bronchodilators and anti-inflammatory agents),adjunct therapies for the management of breathlessness and exercise tolerance in COPD should betargeted to alter [1] central neural processing of breathlessness and [2] neural respiratory drive andcentral corollary discharge.En dépit de la triple thérapie par inhalation et de la réadaptation pulmonaire, environ50 à 90% des adultes atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) souffrentd'essoufflement persistant et invalidant et d'intolérance à l'exercice.Par conséquent, destraitements d'appoint destinés à améliorer l'essoufflement face à l'effort physique et la tolérance àl’exercice présentent une nécessité urgente afin d’aider l’optimisation de la gestion et des résultatsthérapeutique liés à la MPOC. Objectif.Évaluer les effets aigus de la liaison abdominale (LA), dela morphine par voie orale à libération immédiate et de la vaporisation de cannabis inhalé surl’essoufflement relié à l’effort physique et l’endurance à l’exercice chez l'adulte symptomatiqueatteint de la MPOC avancée. Ces trois thérapies ont été sélectionnées pour cibler différentes voiesmécanistiques au sein de la construction neurophysiologique de l’essoufflement, incluant [1]l'efficacité neuromusculaire du diaphragme (LA); [2] la commande respiratoire neurale (CRN) etla décharge corollaire centrale (morphine par voie orale à libération immédiate et vaporisation decannabis inhalé); [3] couplage neuromécanique du système respiratoire (vaporisation de cannabisinhalé). Méthodologie. Étude 1: Dans une « étude de preuve de principe », nous avons comparél’effet de la LA (suffisante pour augmenter la pression gastrique à la fin de l’expiration (Pga,ee)par 6.6 ± 0.6 cmH2O au repos) par rapport à la condition de contrôle (condition non liée) sur lesréponses physiologiques et perceptuelles lors d’un test d’exercice du cycle cardiopulmonaire àcharge constante chez 12 hommes en bonne santé non obèses. Étude 2: Dans un essaie transversalaléatoire, nous avons comparé l'effet de la LA par rapport à la condition de contrôle(condition non liée) sur les réponses physiologiques et perceptuelles lors d’un test d’exercice ducycle cardiopulmonaire à charge constante chez 20 adultes atteints de la MPOC avancée. Étude 3 :Dans un essaie transversal aléatoire, nous avons comparé l'effet de la morphine orale à libérationimmédiate par rapport à un placebo (sirop simple dilué) sur lesréponses physiologiques et perceptuelles lors d’un test d’exercice du cycle cardiopulmonaire àcharge constante chez 20 adultes atteints de la MPOC avancée et du syndrome d'essoufflementchronique. Étude 4 : Dans un essaie transversal aléatoire nous avons comparé les effets de 35 mgde cannabis vaporisé par inhalation (18.2% delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), <0,1% decannabidiol (CBD)) contre 35 mg de placebo (0,33% de THC, <0,99% de CBD)) sur les réponsesphysiologiques et perceptuelles au cours d’un test d’exercice du cycle cardiopulmonaire à chargeconstante chez 16 adultes atteints de la MPOC avancée. Résultats. Études 1 et 2 : Par rapport à lacondition non liée (condition contrôle), la LA a amélioré l'efficacité neuromusculaire dudiaphragme pendant l'exercice, mais n'a eu aucun effet sur l'essoufflement face à l'effort physiqueet la tolérance à l’exercice chez l'adulte en bonne santé et chez l'adulte souffrant de la MPOC. Étude 3 : Comparativement au placebo, la morphine orale présentait des améliorationsstatistiquement significatives et d’importantes améliorations cliniques sur l'essoufflement face àl'effort physique et la tolérance à l’exercice chez les adultes atteints de la MPOC avancée et dusyndrome d'essoufflement chronique. Ces améliorations étaient [1] accompagnées de légèresdiminutions de la ventilation minute, de la fréquence respiratoire et du CRN; et [2] plus prononcéchez les adultes dont la capacité d'exercice était limitée principalement par un essoufflementintolérable.Étude 4:Par rapport au traitement de contrôle, le cannabis vaporisé par inhalationn'avait aucun effet positif ou négatif cliniquement significatif sur les résultats physiologiques etperceptuels mesurés au repos et pendant le test d’exercice du cycle cardiopulmonaire à chargeconstante