Assessing patient benefit in phase 1 cancer trials

Participation in phase 1 oncology trials is regarded as a therapeutic option by some physicians, bioethicists, and medical organizations. Previous analyses have attempted to measure benefit in phase 1 clinical trials using Overall Response Rate, a statistic that estimates tumor reduction. However, this commonly used measurement is only a surrogate endpoint that does not have clear associations with survival or quality of life. Whether phase 1 cancer trials are considered therapeutic is consequential to a number of ethical and policy issues. The purpose of this thesis was to provide a review of the current ethics literature surrounding whether phase 1 clinical trials offer prospective benefit and to conduct a review of phase 1 cancer trials via a more clear definition of therapy.To evaluate the therapeutic value of phase 1 cancer trials, we determined ‘therapy’ as when patients receive active doses of treatments that ultimately are approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for their cancer type and looked to determine the proportion of patients that received a therapeutic treatment over the total number of patients enrolled. We then searched the ClinicalTrials.gov database for 1000 phase 1 oncology trials that started between 2005 to 2010. We extracted data regarding patient enrollment, cancer type, and drugs received. We also looked at whether this proportion differed depending on certain trial characteristics. A total of 376 (1.15%) patients received a treatment that was FDA approved for their malignancy at a dose delivered in the trial. Meta regression showed a significantly greater proportion of patients receiving a drug that was ultimately FDA approved in biomarker trials (3.4% vs.0.9% , p = 0.0044), patients receiving monotherapy (1.8% vs. 0.5% for combination therapy, p = 0.035), and patients enrolled in single-indication trials (1.8% vs. 0.6% for mixed malignancy trials, p = 0.019).Our results indicate that only 1 in 87 patients participating in phase 1 cancer trials would receive a treatment eventually approved for their indication at the dose received. Given previous estimates of serious adverse events rates of 10-19%, this represents a high risk to benefit ratio. Current practices in informed consent, and policies regarding reimbursement of trial costs and hospice care eligibility, ought to be reconsidered in light of our findings.La participation aux essais cliniques phase 1 en oncologie est considérée comme une option thérapeutique par certains médecins, bioéthiciens et organisations médicales. Des analyses antérieures ont tenté de mesurer les bénéfices des essais cliniques de phase 1 à l'aide du taux de réponse globale, une statistique qui estime la réduction des tumeurs. Cependant, cette mesure n’est qu’un critère d'évaluation substitutif qui n'a pas d'associations claires avec la survie ou la qualité de vie. De nombreuses questions éthiques et politiques sont dépendantes sur si les essais cliniques phase 1 en oncologie sont considérées comme thérapeutiques. L’objectif de cette thèse était de fournir un aperçu global de la littérature actuelle sur les essais cliniques de phase 1 en oncologie et de procéder à une analyse en utilisant d'une définition plus claire de thérapie.Pour évaluer la valeur thérapeutique des essais cliniques phase 1 en oncologie, nous avons défini que les patients reçoivent une dose «thérapeutique» d’un médicament si cela est finalement approuvé par l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) pour leur type de cancer. Nous avons déterminé la proportion de patients qui ont reçu un traitement thérapeutique sur le nombre total de patients inscrits. Ensuite, nous avons cherché dans la base de données ClinicalTrials.gov pour 1000 essais d'oncologie de phase 1 qui ont débuté entre 2005 et 2010. Nous avons extrait des données concernant l'inscription des patients, le type de cancer et les médicaments reçus. Nous avons également examiné si cette proportion différait selon certaines caractéristiques de ces essais cliniques. Un total de 376 (1,15%) patients ont reçu un traitement qui a été approuvé par la FDA pour leur type de cancer à une dose livrée durant l'essai clinique. La méta-régression a montré qu’il y a une proportion significativement plus grande de patients qui ont reçu un traitement «thérapeutique» dans les essais clinique avec des biomarqueurs (3,4 % contre 0,9 %, p = 0,0044), dans les essais où les patients reçoivent une monothérapie (1,8 % contre 0,5 % pour la thérapie combinée, p = 0,035), et dans les essais avec une seule indication (1,8 % contre 0,6 % pour les essais mixtes malignes, p = 0,019).Nos résultats indiquent que seulement 1 patient sur 87 qui participe à des essais de phase 1 en oncologie recevrait un traitement éventuellement approuvé pour leur indication à la dose reçue. En tenant compte le taux des effets indésirables sérieux de 10 à 19 %, cela représente un ratio risque/bénéfice élevé. Les pratiques actuelles concernant le consentement informé, le remboursement du coût des essai cliniques, et l'admissibilité aux soins palliatifs devraient également être considérées