Contribuição do sistema dopaminérgico e kappa opioidérgico mesolímbico para a transição da dor aguda para a crônica

Orientadora: Profa. Dra. Luana FischerCoorientadora: Profa. Dra. Juliana Jeremias ChichorroDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Fisiologia. Defesa : Curitiba, 23/08/2019Inclui referências: p. 63-73Resumo: A maioria das condições clínicas de dor crônica se desenvolve após uma lesão inicial, que leva à dor persistente que se cronifica. A dor crônica está relacionada ao afeto emocional negativo, ansiedade e depressão. O sistema mesolímbico tem sido implicado na patogênese de vários distúrbios neuropsiquiátricos e, recentemente, da dor crônica. Sua atividade dopaminérgica é influenciada por diversos mecanismos, sendo o sistema kappa opioide associado à diminuição da dopamina. O aumento da atividade mesolímbica kappa opioide e diminuição da atividade da dopamina está relacionado aos componentes afetivo-motivacionais da dor crônica, mas seu papel no processo de cronificação da dor não está estabelecido. O objetivo deste estudo foi avaliar sua atividade dopaminérgica da área tegmental ventral e o sistema kappa opioide no núcleo accumbens contribuem para o processo de cronificação da dor. Para isso, usamos um modelo de dor crônica no qual 14 injeções subcutâneas diárias de prostaglandina E2 (PGE2) na pata traseira de ratos induz um estado crônico de hiperalgesia que dura por pelo menos 30 dias após o término das injeções. A lesão das células dopaminérgicas da área tegmental ventral, através da administração da toxina 6-hidroxidopamina impediu o desenvolvimento da hiperalgesia crônica. Esse achado indica que a transição de dor aguda para a dor crônica requer atividade de dopaminérgica mesolímbica. No entanto, à medida que a dor se torna crônica, os níveis de dopamina no nucleus accumbens diminuem e uma correlação positiva entre baixos níveis de dopamina e diminuição do limiar nociceptivo pode ser detectada. O bloqueio dos receptores kappa opioide no nucleus accumbens tanto preveniu quanto reverteu o desenvolvimento do estado hiperalgésico crônico. Complementarmente, a ativação farmacológica desses receptores possibilitou o desenvolvimento do estado hiperalgésico crônico em metade do tempo habitual. Esses achados indicam que o sistema opioide kappa mesolímbico promove a transição da dor aguda para a dor crônica. É importante ressaltar que nenhuma dessas intervenções afetou as respostas nociceptivas agudas. Este estudo sugere que os sistemas dopaminérgicos e kappa opioide mesolimbico são alvos potenciais para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que visem interromper ou reverter o processo de cronificação da dor. Palavras-chave: dor crônica; dopamina; núcleo accumbens; área tegmental ventral; sistema mesolímbico; receptor kappa opioide; dinorfina,Abstract: It has been demonstrated that a decrease in dopaminergic activity and an increase in kappa opioid activity in the mesolimbic system underlie the negative affective states, pro-depressive and anti-reward behaviors related to chronic pain. However, we do not know whether these neuroplastic changes and their behavioral outcomes are a consequence of chronic pain or, in fact, contribute to its development. In this study, we we asked whether the mesolimbic dopamine and kappa opioid systems contribute to the transition from acute to chronic pain. With this purpose, we used a chronic pain model in which 14 daily subcutaneous injection of prostaglandin E2 (PGE2) in the rat's hind paw induces a chronic hyperalgesic state that persists for at least 30 days after the discontinuation of the injections. The lesion of the dopaminergic cells of the ventral tegmental area, by locally injecting 6-hydroxydopamine, prevented the development of the chronic hyperalgesic state. This finding idicates that the transitioin from acute to chronic pain requires mesolimbic dopamine activity. However, as pain becomes chronic, the dopamine levels in the nucleus accumbens decrease with a positive correlation between low dopamine levels and decreased nociceptive threshold. The blockade of the kappa opioid receptors in the nucleus accumbens both prevented and reversed development of the chronic hyperalgesic state. Complementarily, the pharmacological activation of the kappa opioid receptors in the nucleus accumbens made it possible the development of the chronic hyperalgesic state in half the usual time. These findings indicate that the mesolimbic kappa opioid system drives the transitioin from acute to chronic pain. Importantly, none of these interventions affected acute nociceptive responses. This study suggests that mesolimbic dopamine and kappa opioid systems are potential targets for the development of therapeutic strategies to stop or reverse the pain chronification process. Keywords: chronic pain; dopamine; nucleus accumbens; ventral tegmental area; mesolimbic system; kappa opioid receptor; dynorphi