Medicamentos para o sistema nervoso central nas águas de superfície. Uma abordagem integrada para a sua priorização baseada no consumo, avaliação de risco e resultados de monitorização

Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018Um pedido de autorização de introdução no mercado de um medicamento deve ser acompanhado de uma avaliação da exposição preditiva do potencial risco ambiental da(s) sua(s) substância(s) ativa(s). Essa avaliação prospetiva é realizada tanto em medicamentos com moléculas novas como em medicamentos com moléculas já existentes no mercado e, portanto, passíveis de poderem surgir no meio hídrico. Pela primeira vez, foi desenvolvida uma abordagem integrada para a priorização das substâncias ativas dos medicamentos para o sistema nervoso central, baseada no consumo e na análise comparativa do seu risco prospetivo e retrospetivo. O objetivo estratégico, será a futura utilização dos resultados em programas de monitorização ambiental. A metodologia incluiu: (1) a identificação das substâncias com um crude PECágua de superfície (cPEC) superior ou igual ao valor limite de 0,01 μg/L; (2) a determinação do PEC refinado (rPEC) baseada na percentagem da substância ativa excretada inalterada/glucuronada e sob a forma de metabolitos ativos; (3) a pesquisa bibliográfica da ocorrência das moléculas selecionadas no meio hídrico; (4) a fiabilidade do rácio rPEC/MEC10 (comparação da avaliação do risco prospetivo e retrospetivo); e (5) o mapeamento de priorização para cada subgrupo farmacoterapêutico. Verificou-se que a maior fatia de consumo por parte da população portuguesa, excluindo o subgrupo dos analgésicos e antipiréticos (56%), recai sobre os antiepiléticos e anticonvulsivantes. Contudo, depois de avaliados os parâmetros de excreção, verificouse que nem sempre as substâncias mais consumidas são as que apresentam uma exposição hídrica preditiva mais elevada (exemplo: ácido valpróico). As propriedades físico-químicas também foram consideradas nesta avaliação. De entre os subgrupos com maior número de substâncias, apenas os antiepiléticos e anticonvulsivantes parecem não apresentar potencial para persistência, bioacumulação e ecotoxicidade (PBT) ou potencial para bioconcentração. A capacidade de adsorção foi verificada fundamentalmente nos antidepressores, antipsicóticos e benzodiazepinas. Relativamente à ocorrência no ambiente, parte dos metabolitos resultantes da farmacocinética da s.a. foram detetados nos efluentes e, com frequência, o somatório das suas concentrações ultrapassou a concentração da s.a.. Durante a metabolização, certas s.a.(s) originam metabolitos, que correspondem a outras s.a.(s), promovendo um incremento na exposição ambiental medida (exemplo: morfina). Os rácios rPEC/MEC10 demonstraram que, para grande parte das substâncias a exposição preditiva está subestimada, o que poderá induzir teoricamente uma avaliação do risco que desvaloriza o seu verdadeiro impacto. As benzodiazepinas e os antidepressores foram os dois subgrupos em que se evidenciaram estes resultados. Por fim, concluiu-se que o risco ambiental dos medicamentos está diretamente relacionado com o seu consumo/excreção/metabolização, a sua presistência, a capacidade de remoção ao nível das ETARs e com o potencial toxicológico de cada molécula. O exercício da priorização demonstrou que apenas o ácido valpróico e o levetiracetam parecem ser as duas únicas substâncias que se degradam na ETAR e presumivelmente sem perigo para o ambiente. As restantes substâncias ou foram resistentes ao tratamento na ETAR ou apresentaram um comportamento em parte ou totalmente desconhecido. Neste contexto, a curto prazo, medidas de mitigação/minimização do possível risco ambiental dos medicamentos para o sistema nervoso central devem ser propostas para implementação e divulgação no RCM (ponto 6.6).The marketing approval of new medicinal products must be followed by a predicted environmental risk assessment. This prospective approach should be performed for medicines with new active substances, as well as for molecules already marketed and likely to arise in an aquatic environment. For the first time, it was developed an integrated approach to prioritize active substancies of neuronal central acting medicines (based on comsumption data and environmental occurrence) and a comparative prospective and retrospective analysis of its risk. Hence, the main objective of this thesis will be the application of the present results in forthcoming environmental monitoring programs. The methodology comprised: (1) Identification of substances with a crude predicted environmental concentration in surface water (cPEC) higher or equal to the threshold limit 0,01μg/l (selected substances); (2) Determination of refined PEC based on the excretion rate of unchanged/glucuronide compounds, as well as pharmacological active metabolites; (3) Bibliographic research of occurrence of selected molecules in aquatic environment; (4) Reliability of rPEC/MEC10 ratio (balance of prospective risk and retrospective risk assessment); and (5) Prioritization mapping for each pharmacotherapeutic subgoup. The highest consumption of these substances was observed for the antiepileptics and anticonvulsants subgroups. The analgesics and antipyretics subgroups (56%) were excluded from this work. However, after the assessment of the excretion parameters, it was verified that the most consumed substances are not necessarily those with a higher predictive environmental exposure (e.g.: valproic acid). The physicochemical properties were also considered in this approach. From the subgroups with higher substances number, only antiepileptics and anticonvulsants seems to have no persistence, bioaccumulation and ecotoxicity (PBT) or bioconcentration potential. The capacity for adsorption was observed extensively in antidepressants, antipsychotics and benzodiazepines. Regarding environmental occurrence, the same metabolites were detected in effluents of wastewater treatment plants (WWTPs) and, often, the sum of the concentration of these metabolities were higher than the concentration of its active substance. Likewise, certain substances originated active metabolites, which match marketed active substances, increasing the measured environmental exposure (ex: morphine). The ratios rPEC/MEC10 revealed that for most substances the predicted exposure is considered underestimated and could lead to an environmental risk assessment that compromises the real environmental impact. Benzodiazepines and antidepressants were the two subgroups in which those results were more evident. Lastly, it has been concluded that the environmental risk of medicines are related to their consumption/metabolism/excretion, persistence, wastewater treatment plants removal capacity and the toxicology potential of each molecule. The prioritizing exercise demonstrated that only valproic acid and levetiracetam appeared to be degraded in WWTPs, not posing a risk to the environment. The remaining substances seemed to be resistant to WWTPs treatment or showed an environmental behavior partially or quite unknown. In this context, future mitigation/minimization measures about central acting medicines capable to produce a risk for the environment should be implemented and published in a summary of the medicines characteristics (point 6.6)