Dynamic Life Cycle Profiling of Elemental Impurities in Drug Products

Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018The implementation of the "Guideline for Element Impurities – Q3D", which establishes the permitted daily exposures for 24 elemental impurities, is one of the most recent requirements of the pharmaceutical industry in what concerns with compliance with the regulations imposed. The purpose of this dissertation is to study the life cycle of elemental impurities in order to understand how they can occur in the drug product, and if there are other relevant elements that should be considered. This guideline suggests that a risk assessment should be done, however, to do this, it is necessary to have data. In order to solve the issue of lack of data, a literature research was carried out until the saturation point was reached (additional sources of data do not contribute with new information), to ascertain the most common elemental impurities and their origin, and if there are other elements, besides those listed in ICH Q3D, that may be relevant. To ensure that the data have the required quality, we developed a methodology to validate them, irrespective of whether they are provided by suppliers or collected from literature or databases. In addition, we created a tool to calculate the permitted daily exposures of new elemental impurities. After the study of the potential sources of elemental impurities – drug substance, excipients, water, container closure systems, manufacturing equipment and air –, we found that, beyond the elements with established permitted daily exposures, and those classified as "other elements" in this guideline, also Si, P, S, Cl, Ti, Ge, Br, Sr, Zr and Bi are potentially present in the drug manufacturing process. When crossing the collected data, we found that permitted daily exposures should be established for P, Mn and Zn, at least for one route of administration. These results suggest that, although progress has been made in regulating levels of elemental impurities in drug products, much remains to be done to reduce the risk for patients.Um dos requisitos mais recentes na indústria farmacêutica é a implementação da “Guideline for Elemental Impurities – Q3D”, que estabelece as exposições diárias permitidas (PDE, do inglês permitted daily exposure) para 24 impurezas elementares categorizadas nas Classes 1, 2A, 2B e 3, de acordo com a sua toxicidade e probabilidade de ocorrência no medicamento. Esta guideline lista ainda outros elementos que podem estar presentes no produto final. A ICH Q3D foi lançada em 2014, sendo que, já em 2018, foi iniciada uma primeira revisão, com o objetivo de modificar a PDE inalatória do cádmio (Cd). Neste ano foi também anunciada uma segunda revisão, que tem como objetivo desenvolver PDE para novas vias de administração e rever as já estabelecidas. Para implementar a ICH Q3D, é necessário realizar uma avaliação de risco, que deve ser atualizada durante o ciclo de vida dos medicamentos. Para fazer esta avaliação de risco, é necessário ter informação e conhecimento sobre as possíveis fontes de impurezas elementares, já que os resultados obtidos dependem dos dados introduzidos. Assim, o objetivo desta dissertação é estudar o ciclo de vida das impurezas elementares, de modo a obter dados que permitam perceber como estas podem surgir nos medicamentos e se existem outros elementos que devam ser considerados. Para gerar conhecimento, foi realizada uma pesquisa para as potenciais fontes de impurezas elementares até ao ponto de saturação, ou seja, até que a consulta de novas fontes de dados não contribui com novas informações. Os dados recolhidos foram organizados, analisados e validados. Estes dados devem ser revalidados periodicamente ou sempre que existam alterações significativas. As revalidações periódicas devem ser anuais nos primeiros três anos, e a partir deste ponto, para formas de dosagem com administração parentérica ou por inalação, os dados devem ser revalidados a cada dois anos, enquanto para medicamentos administrados oralmente esta pode ser realizada a cada três anos. De realçar que, se existirem alterações que conduzam à revalidação dos dados, o tempo para a revalidação periódica começa a contar desde esse momento. Ao longo desta dissertação foram estudadas as cinco potenciais fontes de impurezas elementares sugeridas na ICH Q3D – substância ativa (API, do inglês active pharmaceutical ingredient), excipientes, água, sistemas de fecho (CCS, do inglês container closure system) e equipamento – e o ar. IV A maioria das API são moléculas multifuncionais complexas obtidas através de reações químicas que utilizam catalisadores metálicos, especialmente elementos da classe 2B, como o irídio (Ir), ósmio (Os), paládio (Pd), platina (Pt), ródio (Rh) e ruténio (Ru). Assim, os catalisadores representam o maior risco para o nível geral de impurezas elementares em API. Já no que concerne aos solventes e reagentes inorgânicos, é improvável que estes contribuam com impurezas elementares, uma vez que apenas alguns são produzidos utilizando catalisadores metálicos. Além disso, alguns elementos como o níquel (Ni), cobalto (Co), vanádio (V), molibdénio (Mo), crómio (Cr) e cobre (Cu) podem ser lixiviados do aço inoxidável e Hastelloy utilizados no equipamento de fabrico das API. Os excipientes são misturas complexas, cujo risco de introdução de impurezas elementares nos medicamentos depende da sua fonte (mineral, biológica ou sintética), nível de excipiente na formulação, dose diária e via de administração. Apesar de os excipientes de origem mineral representarem um risco superior, alguns estudos mostram poucas evidências de que estes contenham níveis substanciais de Cd, chumbo (Pb), arsénio (As) e mercúrio (Hg). Por outro lado, os metais da classe 2A são comumente encontrados em excipientes que contêm ferro (Fe) em altas concentrações. Já para os elementos da classe 2B existem poucas evidências de que estes estejam presentes, a menos que sejam intencionalmente adicionados no processo de produção. Alguns elementos da classe 3 (Cr, Mo, estanho (Sn) e bário (Ba)) estão presentes em excipientes de origem mineral. Assim, excipientes de origem não mineral e com baixa percentagem em medicamentos, geralmente representam um baixo risco de introdução de impurezas elementares. A água é um líquido incolor, inodoro e insípido que pode ser usado nos processos de limpeza, como utilidade ou excipiente. As quatro principais farmacopeias – Europeia, Americana, Japonesa e Internacional – distinguem diferentes tipos de água com critérios de qualidade mais ou menos restritivos. Estas águas são, geralmente, testadas para cálcio (Ca), magnésio (Mg), alumínio (Al), carbono (C), nitrogénio (N), enxofre (S), cloro (Cl) e metais pesados (Cd, Pb, As, Hg, V, ouro (Au), Pd, Ru, prata (Ag), Pt, antimónio (Sb), Mo, Cu, Sn e bismuto (Bi)), o que significa que existem 10 impurezas elementares que não são testadas (Co, Ni, tálio (Tl), Ir, Os, Rh, selénio (Se), lítio (Li), Ba e Cr) em qualquer água monografada. Atendendo a que o limite para metais pesados é 0,1ppm e que, segundo a ICH Q3D, se deve utilizar 2l como o valor para calcular as concentrações permitidas de medicamentos parentéricos de grande volume, as PDE de Cd, Pb, As, Hg, V, Au, Pd, Ru, Ag, Pt e Sb são excedidas. Deste modo, quando a água utilizada cumpre com os requisitos das farmacopeias, a dose máxima a administrar por via parentérica, de modo a não ultrapassar V as PDE impostas, deveria variar entre 20ml para o Cd e 1l para o Au, valores bastante inferiores aos 2l. Assim, apesar de alguns autores afirmarem que o risco de ter altos níveis de impurezas elementares em formulações de base aquosa é desprezível, este tipo de formulação tem potencialmente um alto risco para o paciente, já que não existem formulações contendo apenas água, e os excipientes e API são, geralmente, os principais contribuintes de impurezas elementares para um medicamento. Os medicamentos são fabricados, armazenados, distribuídos e administrados em CCS. Devido ao contacto com o medicamento, a composição química dos seus materiais de construção pode afetar a segurança, pelo que estes devem ser compostos por materiais seguros que sejam compatíveis com a forma de dosagem e a via de administração. As impurezas nos CCS podem estar presentes por uma de cinco razões: a) são constituintes dos materiais; b) são contaminações nos ingredientes que constituem os materiais; c) são utilizadas no processo de fabrico dos materiais; d) são arrastadas para os materiais devido ao seu método de produção; ou e) os materiais são involuntariamente contaminados. A quantidade de impurezas nos CCS é geralmente baixa, a menos que estas sejam constituinte dos materiais ou sejam intencionalmente adicionadas. Os elementos que aparecem na maioria dos materiais utilizados nos CCS são o Cr, Pb, Mg, Al, zinco (Zn), titânio (Ti), Sb, Ca, Cu, Ba, silício (Si), Ni, manganês (Mn), Co, Fe, zircónio (Zr), Ag, Mo, V, Pd, Se, As, Cd, Hg, germânio (Ge), Ir, Au, Pt, Os e Tl. No entanto, geralmente, a quantidade total dos elementos extraídos para o medicamento é inferior a 0,1%, sendo que os extraíveis e lixiviáveis geralmente encontrados são o Ca, Si, sódio (Na), S, boro (B), Al, Zn, fósforo (P), Mg, Ba, Cu, bromo (Br), Cr, Pb, potássio (K), Fe, Sb, estrôncio (Sr), Zr, Mn, Ni, Ti, As, Co, Mo, V, Ag, Ge, Pt, Se, Sn e tungsténio (W). Assim, a contribuição dos CCS para a concentração de impurezas elementares tem um risco extremamente baixo. No que diz respeito ao equipamento de produção, embora não represente um risco significativo, este pode contribuir com impurezas elementares, principalmente com metais da classe 2A, devido à abrasão. Os principais lixiviáveis do equipamento são o Fe, Cr e Ni. Devido à conformidade com as boas práticas de fabrico e ao uso de filtros de ar particulado de alta eficiência, o ar não representa um risco significativo de contribuição para os níveis de impurezas elementares em medicamentos. Neste estudo descobriu-se que, além dos elementos das classes 1, 2A, 2B, 3 e aqueles classificados como “outros elementos”, também o Si, P, S, Cl, Ti, Ge, Br, Sr, Zr e Bi podem VI surgir no processo, sendo que devem ser estabelecidas PDE, para o P, Mn e Zn pelo menos para uma via de administração. Em suma, embora tenham sido feitos progressos no que diz respeito à regulação dos níveis de impurezas elementares em medicamentos, há ainda muito a ser feito de modo a reduzir o risco para os doentes. Como recomendações futuras, sugere-se o estudo da toxicidade e cálculo das PDE para os elementos que possam surgir no medicamento, e o estudo sobre a real influência que o ar pode ter sobre os níveis de impurezas elementares nos medicamentos