Estudo teórico da solvatação aquosa da norepinefrina e das propiedades fotofísicas da epinefrina utilizando a Dinâmica Molecular de Car-Parrinello

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2018.Neurotransmissores atuam como mensageiros químicos entre células nervosas e sua estimulação prepara o organismo para uma situação de luta ou fuga. Tanto a epinefrina quanto a norepinefrina, também conhecidas como estimulantes adrenérgicos, são neurotransmissores pertencente à classe das catecolaminas e possuem vários usos farmacológicos. Sabendo da importância da interação entre fármacos e água para um melhor entendimento da absorção, transporte e ação biológica e tendo em mente que apenas nos anos 90 estudos teóricos aonde se inclui o efeito do solvente teve um crescente considerável, este trabalho tem como objetivo estudar o efeito da solvatação aquosa sob os parâmetros geométricos da molécula de norepinefrina e o efeito da solvatação aquosa na obtenção do espectro teórico de UV-vis da epinefrina, ambos levando em conta o tratamento explícito do solvente. A dinâmica de solvatação para estes neurotransmissores foi estudada através da Dinâmica Molecular de Car-Parrinello com funcional de troca e correlação PBE. As funções de onda foram expandidas em termos de ondas planas com uma energia de corte de 25 Ry, massa fictícia de 400 a.u. e uma energia de corte de 100 Ry para a expansão da densidade de carga. A temperatura do sistema de estudo foi controlada à 300 K com o uso do termostato de Nosé-Hoover. Para a obtenção do espectro eletrônico da epinefrina, combinou-se a dinâmica feita para esse neurotransmissor com uma aproximação da mecânica quântica no âmbito da teoria do funcional da densidade dependente do tempo (TD-DFT). Após a seleção de 52 frames não correlacionados, os modos de excitação foram calculados no nível de teoria LC-PBE/6-31+G(d) fazendo uso do parâmetro de separação de intervalos otimizado () determinado por meio do esquema de ajuste de gap na presença das moléculas do solvente. Com os resultados da função de distribuição radial, tempo médio de residência e com os resultados dos comprimentos de ligação e angulações entre os sítios da epinefrina e das moléculas de água pode-se constatar a presença de ligações de hidrogênio neste sistema. Ao se comparar esses resultados com abordagens estáticas (epinefrina no vácuo e sob solvatação implícita), demonstrou-se neste trabalho que o tratamento explícito da solvatação melhora drasticamente as propriedades fotofísicas da epinefrina, principalmente devido á descrição dinâmica mais realista da geometria molecular. A concordância entre os espectros simulados e o experimental é demonstrado quando os cálculos de TDDFT são realizados com funcionais híbridos com separação de intervalos ajustado, não apenas melhorando as intensidades relativas das bandas de absorção como também a posição do comprimento de onda máximo (). Neste trabalho, retratou-se a importância dos efeitos da solvatação explícita tanto para a descrição das interações entre as moléculas de água e a norepinefrina quanto para a obtenção da fotofísica da epinefrina, alcançando um melhor desempenho quando as simulações são realizadas em base em dinâmicas moleculares ab initio, como o CPMD.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).Neurotransmitters act as chemical messengers between nerve cells and their stimulation prepares the body for a fight or flight situation. Both epinephrine and norepinephrine, also known as adrenergic stimulants, are neurotransmitters belonging to the class of catecholamines and have several pharmacological uses. Knowing the importance of the interaction between drugs and water for a better understanding of the absorption, transport and biological action and knowing that only in the 90s theoretical studies that include the solvent effect had a considerable increase, the aim of this work is study the effect of aqueous solvation under the geometric parameters of the norepinephrine molecule and the effect of aqueous solvation on the theoretical spectra of UV-vis epinephrine, both taking into account the explicit solvent treatment. The solvation dynamics for these neurotransmitters was studied through Car-Parrinello Molecular Dynamics with PBE exchange and correlation functional. The wave functions were expanded in terms of plane waves with a cut energy of 25 Ry, a fictitious mass of 400 a.u., and a charge density expansion cut energy of 100 Ry. The temperature of the study system was controlled at 300 K with the use of the Nosé-Hoover thermostat. The electronic absorption spectrum of the neurotransmitter epinephrine in water solution is studied combining the ab initio molecular dynamics of Car-Parrinello with a quantum mechanical approach within the framework of time-dependent-density functional theory (TDDFT) scheme. By selecting 52 uncorrelated snapshots, the excitation modes were calculated at the LC-ωPBE/6-31+G(d) level of theory, using an optimal range separation parameter ω, determined by means of the gap-tuning scheme in the presence of the solvent molecules. With the results of radial distribution function, mean residence time and the results of bond lengths and angulations between epinephrine sites and water molecules, the presence of hydrogen bonds in this system can be observed. By comparing with static approaches (vacuum and implicit solvation) we show here that the explicit solvation treatment enhances the photophysical properties of the EPN dramatically, especially due to the more realistic dynamic description of the molecular geometry. The agreement between the simulated and experimental spectra is demonstrated when TDDFT calculations are performed with the optimally-tuned version of the DFT hybrid, not only improving the relative intensities of the absorption bands but also the λmax position. In this work, the importance of the effects of explicit solvation for both the description of the interactions between water molecules and norepinephrine, as well as the epinephrine photophysics, is shown, achieving better performance when the simulations are carried out with ab initio molecular dynamics, such as the CPMD